Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate

Abstract

High-dose methotrexate (HDMTX), defined as a dose higher than 500 mg/m2, is used to treat a range of adult and childhood cancers. Although HDMTX is safely administered to most patients, it can cause significant toxicity, including acute kidney injury. This article provides comprehensive recommendations for prevention of toxicity from HDMTX, along with detailed treatment guidance to mitigate acute kidney injury and subsequent toxicity.

Protective Effects of Biochanin A against Methotrexate-Induced Acute Liver Injury in Rats

“…4,17 Liver is the main organ for the metabolism of MTX, therefore elevated free radical generation in the hepatic tissues due to use of MTX is associated with the hepatotoxic effects. 6,7 Free radicals mainly target the cell membrane lipids that can lead to cellular damage via peroxidation of lipids.…”

Use of high doses of the methotrexate in children suffering from some form of cancer: specificities of the accompanying therapy, assessing the toxicity

“…Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связыва-ния с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетраги-дрофолат. Блокирование метотрексатом синтеза те-трагидрофолата приводит к нарушению биосинтеза ДНК, в результате подавляются пролиферативные процессы в клетке [1]. Метотрексат входит в спи-сок жизненноважных препаратов Всемирной орга-низации здравоохранения и является неотъемлемой частью терапии острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ), остеосаркомы, опухолей центральной нерв-ной системы (ЦНС) и ряда других онкологических и аутоиммунных заболеваний [1,2].…”

“…Блокирование метотрексатом синтеза те-трагидрофолата приводит к нарушению биосинтеза ДНК, в результате подавляются пролиферативные процессы в клетке [1]. Метотрексат входит в спи-сок жизненноважных препаратов Всемирной орга-низации здравоохранения и является неотъемлемой частью терапии острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ), остеосаркомы, опухолей центральной нерв-ной системы (ЦНС) и ряда других онкологических и аутоиммунных заболеваний [1,2]. Используемые дозы МТХ при лечении онкологических заболева-ний варьируют от низких -при внутримышечном, интратекальном, пероральном использовании, до внутривенной терапии высокими дозами (от 1 до 12 г/м 2 у детей).…”

“…Причинно-следственные связи в случаях задержки элиминации МТХ отмечены с такими факторами, как возраст, пол, количество курсов предшествую-щей химиотерапии (ХТ) [1,7,9,10], внесосудистое скопление жидкости (плеврит, асцит, гидроцефалия) [11], дегидратация (вследствие патологических потерь жидкости -рвота, диарея, полиурия и др.) [1,[9][10][11][12], предшествующее нарушение функции печени [10,13], снижение уровня рН мочи в период инфузии МТХ (< 5,5) [14], нефропатия [15][16][17], фармакогенетиче-ские факторы (например, гипергомоцистеинемия с относительным или абсолютным дефицитом фо-латов; полиморфизм гена SLCOB1, кодирующего белок-переносчик органических анионов, осущест-вляющий трансмембранный транспорт многих ме-дикаментов, в том числе MTX); комбинированное применение с препаратами, конкурирующими за ту-булярную секрецию почек (салицилаты, пеницилли-ны, ингибиторы протонной помпы, амфотерицин, контрастные препараты, нестероидные противо-воспалительные препараты, сульфизоксазолы и др.) [1,[14][15][16][17][18][19].…”

“…Не все случаи экстремально высоких уровней МТХ в сыворотке крови удается купировать высокими до-зами лейковорина, зачастую требуется использова-ние экстракорпоральных методов элиминации МТХ (перитонеальный диализ, гемодиализ, плазмаферез), что в ряде случаев сопровождается другими осложне-ниями, в том числе развитием синдрома «рикошета» после прекращения терапии [6,14]. Еще одним пре-паратом (не зарегистрирован в РФ), предназначен-ным для устранения побочных эффектов МТХ, явля-ется энзим глюкарпидаза/вораксаза (рекомбинантная форма карбоксипептидазы бактерий), способствую-щий быстрому гидролизу внеклеточного МТХ до не-токсичных метаболитов (-95 % за 15 мин), при этом оказывается влияние только на внеклеточную часть МТХ [1]. Во многих протоколах противоопухолевой терапии предусмотрены повторные курсы высокодоз-ного МТХ, а удлинение интервалов между курсами может ухудшать прогноз по основному заболеванию, в связи с чем ряд зарубежных авторов рекомендуют использование глюкарпидазы у детей с онкологиче-скими заболеваниями [6,8,14,20].…”