Polymorphism of the Transferrin Gene in Eye Diseases: Keratoconus and Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy

Abstract

Oxidative stress may play a role in the pathogenesis of keratoconus (KC) and Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD). Iron may promote the stress by the Fenton reaction, so its homeostasis should be strictly controlled. Transferrin is essential for iron homeostasis because it transports iron from plasma into cells. The malfunction of transferrin, which may be caused by variation in its gene (TF) variation, may contribute to oxidative stress and change KC and FECD risk. To verify this hypothesis we investigated the association between three polymorphisms of the TF gene, g.3296G>A (rs8177178), g.3481A>G (rs8177179), and c.–2G>A (rs1130459), and KC and FECD occurrence. Genotyping was performed in blood lymphocytes in 216 patients with KC, 130 patients with FECD and 228 controls by PCR-RFLP. We studied also the influence of other risk factors. The A/A genotype and the A allele of the g.3296G>A polymorphism were associated with KC occurrence, while the G allele was negatively correlated with it. We observed a decrease in KC occurrence associated with the A/G genotype of the g.3481A>G polymorphism. We did not find any association between the c.–2G>A polymorphism and KC. No association was found between all three polymorphisms and FECD occurrence.

Molecular genetic aspects of keratoconus pathogenesis

“…Среди факторов, которые могут быть важны в патогенезе кератоконуса и эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса, оксидантный стресс играет особую роль. Это подтверждается вы-соким уровнем маркеров оксидантного стресса, в том числе малондиальдегида, и увеличением количества мутаций мтДНК в роговице, а так-же подавлением экспрессии некоторых генов антиоксидантов, наблюдаемым при кератоконусе и эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса [13,33,[34][35][36]. Митохондриальный оксидант-ный стресс приводит к повреждению биомолекул роговицы и вызывает чрезмерный апоптоз, веду-щий к преждевременным физиологическим из-менениям роговицы, замедленной эпителизации роговицы, уменьшению числа эндотелиальных клеток роговицы, утолщению десцеметовой мем-браны, истончению паренхимы роговицы и раз-витию кератоконуса.…”

“…Генотип АА и А-аллель полиморфизма 3296G > А в гене TF ассоциированы с возникно-вением кератоконуса, в то время как G-аллель отрицательно коррелирует с ним. Снижение ри-ска возникновения кератоконуса ассоциировано и с генотипом AG полиморфизма 3481A > G [34].…”

“…В стромальных фибробластах роговицы при кератоконусе показана активация генов BMP4 (bone morphogenetic protein 4), CFL1 (cofilin 1) и подавление экспрессии генов ACTA2 (actin, alpha 2), GRCC10 (gene rich cluster, C10), SSTR1 (somatostatin receptor 1), AQP5 (aquaporin 5), ALDH3 (aldehyde dehydrogenase class 3) [2,23,34]. В поиске генов-кандидатов анализ сцепления по всему геному идентифицировал несколько хромосомных локусов, ассоциированных с кера-токонусом: 1p36.23-36.21, 2p24, 10p11.22, 12p, 20p11.21, 1q21, 4q, 5q14-q21, 5q21.2, 5q23.2, 5q32-q33, 8q13.1-q21.11, 9q34, 13q32, 13q33.3, 14q11.2, 14q24.3, 15q22-24, 16q22.3-q23.1, 20q12, 21q22.11 [4,6,22,35,36].…”

The Genetic Background of Keratoconus: A Review on Keratoconus Genes

“…Pathak et al investigated mitochondrial complex I genes (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, and 6), related to oxidative stress [28]. The majority of the mutations were found in ND5 (n=28) followed by ND4 (15) and then ND2 [28].…”

“…The majority of the mutations were found in ND5 (n=28) followed by ND4 (15) and then ND2 [28]. Most of the patients and their maternal relatives were clustered under the haplogroups (T, C4a2a, R2'TJ, M21'Q1a, M12'G2a2a, M8'CZ, M7a2a, U5b1, U1a3), which were present as negligible frequency in normal Indian population [28]. Only few patients were found to be a part of the haplogroups, whose origin is contentious, i.e.…”