Platelet CD40 ligand and bleeding during P2Y12 inhibitor treatment in acute coronary syndrome

Abstract

Antiplatelet therapy through inhibition of the adenosine diphosphate (ADP)/P2Y12 pathway is commonly used in the treatment of acute coronary syndrome (ACS). Although efficient in preventing platelet activation and thrombus formation, it increases the risk of bleeding complications. In patients with ACS receiving platelet aggregation inhibitors, that is, P2Y12 blockers (n = 923), we investigated the relationship between plasma and platelet‐associated CD40L levels and bleeding events (n = 71). Treatment with P2Y12 inhibitors in patients with ACS did not affect plasma‐soluble CD40L levels, but decreased platelet CD40L surface expression (pCD40L) and platelet‐released CD40L (rCD40L) levels in response to stimulation as compared to healthy controls. In vitro inhibition of the ADP pathway in healthy control platelets reduced both pCD40L and rCD40L levels. In a multivariable analysis, the reduced pCD40L level observed in ACS patients was significantly associated with the risk of bleeding occurrence (adjusted odds ratio = 0.15; 95% confidence interval = 0.034‐0.67). P2Y12 inhibitor‐treated (ticagrelor) mice exhibited a 2.5‐fold increase in tail bleeding duration compared with controls. A significant reduction in bleeding duration was observed on CD40L+/+ but not CD40L−/− platelet infusion. In addition, CD40L blockade in P2Y12 inhibitor–treated blood samples from a healthy human reduced thrombus growth over immobilized collagen under arterial flow. In conclusion, measurement of pCD40L may offer a novel approach to assessing bleeding risk in patients with ACS who are being treated with P2Y12 inhibitors.

The Role and Molecular Mechanism of P2Y12 Receptors in the Pathogenesis of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases

“…The P2Y1 receptor can only cause weak platelet activation, while P2Y12 can gradually amplify the signal. At the same time, the number of P2Y12 receptors on platelet membranes far exceeds that of P2Y1, so P2Y12 receptors have become one of the important targets of antiplatelet drugs [42]. P2Y12 receptor-mediated platelet activation is mainly achieved through the following mechanisms:…”

The impact of clopidogrel on plasma-soluble CD40 ligand levels in systemic lupus erythematosus patients: the CLOPUS phase I/II pilot study

“…Une étude randomisée récente comparant les trois molécules dans le SCA stenté a montré la supériorité du prasugrel sur le ticagrelor et le clopidogrel dans l'amélioration de la fonction endothéliale, l'inhibition plaquettaire et la diminution du taux d'IL-6 (196). Il existe cependant des données dans le SCA montrant que le prasugrel (197) et le ticagrelor (198) auraient une action équivalente au clopidogrel sur les niveaux de sCD40L. Malgré de nombreuses évaluations dans le SCA, le prasugrel et le ticagrelor n'ont jamais été évalués dans le LES.…”

“…L'inhibition de l'axe CD40/CD40L est donc bien documentée en pathologie cardiovasculaire. Dans le SCA, le clopidogrel semble inhiber le CD40L à un niveau identique à celui des autres inhibiteurs de P2Y12R comme le prasugrel (197) ou le ticagrelor (198). Les antagonistes de GPIIb-IIIa ont montré un intérêt in vitro dans l'inhibition de l'hydrolyse du CD40L plaquettaire et son relargage sous forme de sCD40L (267), ils semblent synergiques avec le clopidogrel pour réduire les taux de sCD40L (273).…”

“…Sa complexité physiopathologique laisse entrevoir un grand nombre de stratégies thérapeutiques. Malgré Comme vu précédemment, les données suggérant une meilleure inhibition plaquettaire du prasugrel et du ticagrelor en comparaison au clopidogrel dans le SCA (194,196) sont à mettre en balance avec d'autres données ne montrant pas de différence significative sur le sCD40L (197,198). Par ailleurs, aucune donnée murine dans le LES ne justifiait leur évaluation chez l'homme.…”