Phosphorylation of the Tumor Suppressor CYLD by the Breast Cancer Oncogene IKKɛ Promotes Cell Transformation

Hutti, Jessica E.; Shen, Rhine R.; Abbott, Derek W.; Zhou, Alicia Y.; Sprott, Kam; Asara, John M.; Hahn, William C.; Cantley, Lewis C.

doi:10.1016/j.molcel.2009.04.031

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“…7D). Although phosphorylation of Cyld on serine has recently been reported (Hutti et al, 2009), this is the first report demonstrating Cyld tyrosine phosphorylation.…”

Section: Cyld Tyrosine Phosphorylation Is Essential For Dr Formationmentioning

confidence: 68%

Induction of membrane circular dorsal ruffles requires co-signalling of integrin–ILK-complex and EGF receptor

Azimifar

Böttcher

Zanivan

et al. 2012

Journal of Cell Science

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SummaryIntegrin and receptor tyrosine kinase signalling networks cooperate to regulate various biological functions. The molecular details underlying the integration of both signalling networks remain largely uncharacterized. Here we identify a signalling module composed of a fibronectin-a5b1-integrin-integrin-linked-kinase (ILK) complex that, in concert with epidermal growth factor (EGF) cues, cooperatively controls the formation of transient actin-based circular dorsal ruffles (DRs) in fibroblasts. DR formation depends on the precise spatial activation of Src at focal adhesions by integrin and EGF receptor signals, in an ILK-dependent manner. In a SILAC-based phosphoproteomics screen we identified the tumour-suppressor Cyld as being required for DR formation induced by a5b1 integrin and EGF receptor co-signalling. Furthermore, EGF-induced Cyld tyrosine phosphorylation is controlled by integrin-ILK and Src as a prerequisite for DR formation. This study provides evidence for a novel function of integrin-ILK and EGF signalling crosstalk in mediating Cyld tyrosine phosphorylation and fast actin-based cytoskeletal rearrangements.

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“…7D). Although phosphorylation of Cyld on serine has recently been reported (Hutti et al, 2009), this is the first report demonstrating Cyld tyrosine phosphorylation.…”

Section: Cyld Tyrosine Phosphorylation Is Essential For Dr Formationmentioning

confidence: 68%

Induction of membrane circular dorsal ruffles requires co-signalling of integrin–ILK-complex and EGF receptor

Azimifar

Böttcher

Zanivan

et al. 2012

Journal of Cell Science

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“…Très récemment, les travaux du groupe de L. C. Cantley ont permis de caractériser un motif optimal, X-X-X-Y/F/P/M-X-pS-L/I/M/F-X-Y/W/ F-X, de phosphorylation par IKKε. En utilisant ce motif par une technique bio-informatique, plusieurs substrats potentiels d'IKKε ont été identifiés [11]. En revanche, pour d'autres substrats d'IKK, comme IκBα ou le récepteur de l'oestrogène α (ERα + ), les sites contenus dans les séquences ciblées par la kinase ne correspondent pas à ce motif [4,12], suggérant que ce motif linéaire caractérisé in vitro ne reflète pas totalement la sélectivité d'IKKε qui semble être moins forte in vivo.…”

Section: Ikke Un Membre De La Famille Des Kinases Ikkunclassified

“…L'activation d'IRF-7 et de STAT1 n'a, à notre connaissance, pas été étudiée dans ce contexte. NF-κB joue un rôle dans diverses étapes REVUES Ser418 déclenche une augmentation de l'activité de NF-κB [11]. Il est particulièrement intéressant de noter que l'ablation de l'expression de CYLD provoque une activation constitutive d'IKKε dans les cellules dendritiques et dans des fibroblastes embryonnaires humains [30].…”

Section: Phosphorylation De Facteurs De Transcription D'une Voie Ikkeunclassified

La kinase IKKε

Grandvaux

2011

Med Sci (Paris)

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> La kinase IKKε, membre atypique de la famille des kinases IKK, a récemment été reconnue comme étant un oncogène majeur surexprimé dans une large proportion de cancers du sein. Outre son rôle dans la régulation du facteur de transcription NF-κB, dont l'action dans le déve-loppement du cancer du sein est largement éta-blie, IKKε participe à la phosphorylation de divers substrats. L'identification de certains de ces substrats a permis de trouver des voies oncogé-niques qui pourraient constituer des cibles thé-rapeutiques. De plus, IKKε semble jouer un rôle dans la résistance au tamoxifène. Ces nouvelles données ouvrent des perspectives prometteuses en vue de la mise au point de thérapies ciblant IKKε dans les cancers du sein. < innée, l'angiogenèse et l'oncogenèse [3]. Les études récentes, qui sont détaillées dans cet article, ont permis de mettre en évidence un rôle majeur de la kinase IKKε dans l'oncogenèse associée au cancer du sein, ainsi que dans le développement de résistances au traitement par le tamoxifène. Ces nouvelles données ouvrent des perspectives prometteuses susceptibles de conduire à des thérapies ciblant IKKε et, de là, à de nouveaux traitements des cancers du sein. IKKe, un membre de la famille des kinases IKKLa kinase IKK a initialement été caractérisée par hybridation soustractive dans les macrophages de souris stimulés ou non par le lipopolysaccharide (LPS) [4]. Son expression est stimulée par le LPS. Par la suite, une étude in silico par alignement de séquences a démontré l'homologie d'IKKε avec les kinases IKK et IKK [5]. Tout comme les autres membres de la famille des IKK, IKK présente un domaine Ser/ Thr kinase à l'extrémité amino-terminale, qui lui confère sa fonction de phosphorylation des substrats, ainsi qu'un motif amphipathique leucine-zipper like et un domaine carboxy-terminal de type hélice-boucle-hélice dont les fonctions dans son interaction avec des substrats ou des régulateurs n'ont pas encore été déterminées (Figure 1)

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“…In cancer, tumor cells death results in release of numerous proteic or nucleic DAMPs that activate TLRs of both immune/stromal cells and epithelial cancer cells. Increasing evidence has indicated that TLRs expression by cancer cells and immune cells seems to be twofold by either promoting or inhibiting tumor progression [6,15,16].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Biopathological Significance of TLR9 Expression in Cancer Cells and Tumor Microenvironment Across Invasive Breast Carcinomas Subtypes

Meseure

Vacher

Alsibai

et al. 2016

Cancer Microenvironment

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Toll-like receptors (TLRs) are pattern recognition receptors mainly expressed by cells of the immune system but also by epithelial tumor cells. Little is known about expression patterns of TLR genes in breast tumors, and their clinical significance is unclear. The aim of our study was to investigate expression of TLRs pathway components in pre-invasive breast lesions and invasive breast carcinomas (IBCs). We used RT-PCR assays to quantify mRNA levels of the 10 TLR genes and genes involved in TLR pathways in 350 breast tumors from patients with known clinical/pathological status and long-term outcome. Sets of 158 breast samples were also analyzed by immunochemistry including; 40 early noninvasive breast lesions, 38 IBCs and 80 triple negative carcinomas subtype (TNCs). We identified TLR9 as the major TLR gene family member upregulated in breast tumors and more particularly in TNCs. Immunohistochemical studies demonstrated that TLR9 protein was expressed in tumor epithelial and stromal cells of the TLR9 mRNA-overexpressing tumors. TLR9 overexpression appears very early during breast carcinogenesis. High TLR9 levels were associated with favorable outcome in the TNC sub-group. TLR9 overexpression was associated with alterations of down-stream components of the TLR9 signaling pathway, epithelio-mesenchymal transition (EMT) induction and EGFR pathway deregulation. TNCs with TLR9 overexpression were significantly correlated with development of a fibrous and inflammatory microenvironment with variable status of nuclear phosphoSTAT3. Our results suggest that TLR9 could play a role in TNC carcinogenesis and could be useful as predictive biomarker and therapeutic target.Keywords Toll-like receptor 9 . Breast cancer subtypes .

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Phosphorylation of the Tumor Suppressor CYLD by the Breast Cancer Oncogene IKKɛ Promotes Cell Transformation

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Induction of membrane circular dorsal ruffles requires co-signalling of integrin–ILK-complex and EGF receptor

Induction of membrane circular dorsal ruffles requires co-signalling of integrin–ILK-complex and EGF receptor

La kinase IKKε

Biopathological Significance of TLR9 Expression in Cancer Cells and Tumor Microenvironment Across Invasive Breast Carcinomas Subtypes

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