Phenylhydrazones as new good substrates for the dioxygenase and peroxidase reactions of prostaglandin synthase: Formation of iron(III)-.sigma.-phenyl complexes

Abstract

Phenylhydrazones of various aromatic and aliphatic aldehydes or ketones act as good substrates of the dioxygenase reaction of prostaglandin synthase (PGHS). Corresponding alpha-azo hydroperoxides are formed as intermediates with maximum initial rates of O2 consumption between 8 and 230 mol (mol of PGHS)-1 s-1 for benzophenone and hexanal phenylhydrazone, respectively. The Km values for these reactions vary from 100 to 300 microM. These alpha-azo hydroperoxides are then converted to the corresponding alpha-azo alcohols by the peroxidase reaction of PGHS. During such oxidations of phenylhydrazones by PGHS, a new complex of this hemeprotein characterized by peaks at 438 and 556 nm is formed. This complex was obtained both by direct reaction of PGHS Fe(III) with phenyldiazene and by reaction of PGHS Fe(III) with phenylhydrazine in the presence of O2. By analogy to results previously reported for hemoglobin, myoglobin, catalase, and cytochrome P450, this species should be a sigma-phenyl PGHS FeIII-Ph complex. The PGHS FeIII-Ph complex should derive from an oxidation of the intermediate alpha-azo alcohol by PGHS Fe(III), cleavage of the resulting alkoxy radical with formation of a ketone (or aldehyde) and Ph*, and combination of PGHS Fe(II) with Ph*. Such an oxidation of alpha-azo alcohols by lipoxygenase-FeIII with formation of Ph* was reported previously. The formation of Ph* and of PGHS FeIII-Ph is likely the cause of the inhibitory effects previously reported for arylhydrazones toward PGHS.

Síntese e avaliação preliminar da atividade antinociceptiva de novas isoxazolil-aril-hidrazonas

“…14 A redução do éster em C3 com NaBH 4 foi bem sucedida, não interferindo na carbonila amídica em N6, resultando nos respectivos alcoóis isoxazolínicos 6. Dependendo da qualidade do NaBH 4 utilizado, percebeu-se primeiramente uma transesterificação, onde ésteres metílicos em C3 foram obtidos, visto que metanol fora utilizado como solvente nas reações com NaBH 4 . Este fenômeno provavelmente é devido à catálise promovida por traços de ácidos de Lewis (boranos) presentes no NaBH 4 .…”

“…A uma solução do éster 7a (3,767 g; 12,30 mmol) em metanol (180 mL), a 0 ºC e vigorosa agitação, adicionou-se NaBH 4 …”

“…Muitas evidências relatadas na literatura demonstram que o grupamento hidrazona, presente em derivados fenil-hidrazonas, apresenta caráter farmacofórico para a inibição de COX. 4 Várias aril e acil-hidrazonas são relatadas na literatura, apresentando pronunciadas atividades analgésica e anti-inflamatória, além de outras atividades, como anticonvulsivante e antimicrobiana. 5 Recentemente, uma nova reação de cicloadição 1,3-dipolar foi desenvolvida, envolvendo enecarbamatos endocíclicos e N-óxidos de nitrila, onde novas 2-isoxazolinas aza-bicíclicas foram obtidas.…”

“…Por outro lado, substâncias oriundas da catálise da enzima 5-Lipooxigenase (5-LO), como o leucotrieno B 4 , também contribuem para a hiperalgesia durante a inflamação, por diminuir os limiares mecânicos e térmicos das Fibras C. 3 Pelas razões mencionadas acima, substâncias que inibem tanto a COX, quanto a 5-LO, se tornam alvos em química medicinal, visando o combate à dor, causada por processos inflamatórios.…”

Reactions of Prostaglandin H Synthase with Monosubstituted Hydrazines and Diazenes

“…In addition to the above mentioned iron(1V)-oxo complexes, only a few I PGH, OH complexes of PGHS-iron(I1) with -CN (Van der Ouderaa et al, 1979), CO (Marnett et al, 1979), 0, (Lambeir et al, 1985), NO (Karthein et al, 1987) and nitrosoalkanes or nitrosoarenes (Mahy and Mansuy, 1991) and the PGHS-ironiII1)-CN (Kulmacz et al, 1979) and PGHS Fe(II1)-Ph complexes (Mahy et al, 1993) have been described so far.…”