Pharmacokinetics of carbamazepine polymorphs and dihydrate in rats, related to dogs and humans

Abstract

Species differences in the oral pharmacokinetics and absolute bioavailability (F ( abs )) of carbamazepine polymorphs (form I and form III) and dihydrate were studied. The pharmacokinetics of each form was investigated in rats following a single oral/intravenous administration of 10 mg/kg and an oral dose of 80 mg/kg, which were compared with the published data obtained from dogs and humans. No significant differences were found in their C (max), T (max), AUC(0-∞) and F ( abs ) among the forms at the low dose. However, significant differences were observed at the high dose. The Fabs of each form was markedly reduced with increasing of doses in species (e.g. F ( abs ) in rats ranged from > 82% to 38.4%-56.0%). At a comparable dose, the C (max), and AUC(0-∞) of rats and humans were about 3-10 times higher than in dogs. The absorption rate of form III in rats exhibited a similar trend to that in humans, and was far higher in dogs. A multi-peak phenomenon in plasma curves was observed in rats and humans, but not in dogs. In conclusion, rats appear to be a better predictor of carbamazepine polymorphs absorbed in humans, and form III may be more suitable as a pharmaceutical crystal.

Thermoanalytical studies of carbamazepine: hydration/dehydration, thermal decomposition, and solid phase transitions

“…In work by Xu et al (2011), the pharmacokinetics of the polymorphic Forms I and III and the dihydrate of carbamazepine were evaluated in mice and compared to the behavior of these substances in dogs and humans. The absorption of Form III in mice was very similar to that observed for humans, and the pharmacokinetic properties and stability of the polymorph proved to be satisfactory.…”

Estudos termoanalíticos da carbamazepina: hidratação/desidratação, decomposição térmica e interações com excipientes empregados em formulações farmacêuticas

“…Existem descritas, até o momento, pelo menos quatro formas polimórficas anidras (FI, FII, FIII, FIV) e um di-hidrato para este anticonvulsivante 58 . As formas II e IV podem ser obtidas a partir da CBZ comercial, respectivamente, por meio de solução supersaturada de etanol e evaporação de solução de metanol na presença de hidroxipropilcelulose 56 .…”

“…O que se sabe, porém, é que a transição entre estas duas formas é altamente dependente da temperatura e da umidade relativa 58 . Sendo assim, em condições de alta umidade, a forma anidra pode se converter, por diferentes cinéticas, em di-hidrato, assim como a forma di-hidratada, se submetida ao aquecimento, pode converter-se em diferentes formas polimórficas anidras.…”

“…Sendo assim, em condições de alta umidade, a forma anidra pode se converter, por diferentes cinéticas, em di-hidrato, assim como a forma di-hidratada, se submetida ao aquecimento, pode converter-se em diferentes formas polimórficas anidras. Tais mudanças podem gerar alterações nas propriedades físico-químicas do fármaco, comprometendo sua biodisponibilidade, além de influenciar na sua interação com outras drogas ou com excipientes da formulação 58 .…”

“…No trabalho de Xu et al 58 , a farmacocinética das formas polimórficas I, III e do di-hidrato, foram avaliadas em ratos e relacionadas a cães e humanos. A absorção da forma III da carbamazepina em ratos foi muito semelhante à encontrada para humanos, e as…”