Pharmacogenetics of ABCB1, CDA, DCK, GSTT1, GSTM1 and outcomes in a cohort of pediatric acute myeloid leukemia patients from Colombia

Abstract

Background and Aim: Different studies have shown pharmacogenetic variants related to drug toxicity in acute myeloid leukemia (AML) patients. Our aim was to identify the association between ABCB1, CDA, DCK, GSTT1, and GSTM1 variants with clinical outcomes and toxicity in pediatric patients with AML.Methods: Fifty-one confirmed de novo AML pediatric patients were included. A SNaPshot™ assay and conventional PCR were used to evaluate ABCB1, CDA, DCK, GSTT1, and GSTM1 variants. Clinical outcomes and toxicity associations were evaluated using odds ratios and Chi-square analysis.Results: Patients carrying ABCB1 (1236C > T, rs1128503) GG genotype in had a 6.8 OR (CI 95% 1.08-42.73, p = .044) for cardiotoxicity as compared to patients carrying either AA or GA genotypes 0.14 OR (CI 95% 0.023-0.92, p = .044). For ABCB1 (1236G > A rs1128503/2677C > A/T rs2032582/ 3435G > A rs1045642) AA/AA/AA combined genotypes had a strong association with death after HSTC OR 13.73 (CI 95% 1.94-97.17, p = .009). Combined genotypes GG/CC/GG with CDA (79A > C, rs2072671) CA genotype or CDA (-451G > A, rs532545) CT genotype, had a 4.11 OR (CI 95% 2.32-725, p = .007) and 3.8 OR (CI 95% 2.23-6.47, p = .027) with MRD >0.1% after first chemotherapy cycle, respectively. Conclusion:Our results highlight the importance of pharmacogenetic analysis in pediatric AML, particularly in populations with a high degree of admixture, and might be useful as a future tool for patient stratification for treatment.

Assessing the Occurrence and Influence of Cancer Chemotherapy-Related Pharmacogenetic Alleles in the Chilean Population

“…Constructing a haplotype with the ABCB1 rs1045642 and rs1128503 variants revealed an intriguing finding—the Chilean population exhibited the second lowest frequency for the AA haplotype among the populations analyzed ( Table 3 ). In a study involving Colombian children with acute myeloid leukemia (AML), the combination of ABCB1 rs1128503, rs2032582, and rs1045642 AA/AA/AA was strongly associated with death after hematopoietic stem cell transplantation, demonstrating an odds ratio of 13.73 [ 50 ]. Similarly, a study in Spanish adults with AML, assessing the same three ABCB1 variants, found that the haplotype containing A alleles was associated with higher post-induction mortality, increased nephrotoxicity, and hepatotoxicity [ 51 ].…”

Molecular genetic markers of chemotherapy-induced cardiotoxicity in patients with oncohematological diseases (review)

“…У пациентов с «нулевым» генотипом риск развития кардиомиопатии был в 2,7 раза выше (ОШ 2,7; 95 % ДИ 1,3-5,9; p = 0,007) по сравнению с пациентами с положительным генотипом GSTM1 (-/ + или + / +) [35]. Статистически значимой корреляции между кардиотоксическими эффектами ХТ и вариантами генов SOD2 (rs4880), CAT (rs1001179), а также «нулевым» генотипом GSTT1 у больных ОЛЛ и ОМЛ не обнаружено [34,36].…”

“…Ведущую роль в транспорте препаратов через плазматическую мембрану клеток играют АТФ-связывающие кассетные транспортеры (ABC-транспортеры), способные модулировать токсичность некоторых препаратов [46]. Как показали исследования, полиморфизмы генов ABC-транспортеров, включая ABCC1, ABCC2, ABCC5 и ABCB1, связаны как с повышенным риском развития сердечной недостаточности, так и с протективным действием при терапии антрациклинами у детей и взрослых с онкогематологическими заболеваниями [21,25,36,41,47,48].…”

“…K. Yunis и соавт. при обследовании детей с ОМЛ установили, что генотип GG варианта rs1128503 гена ABCB1, кодирующего клеточный трансмембранный транспортер Р-гликопротеин, связан с повышенным риском развития кардиотоксичности (ОШ 6,8; 95 % ДИ 1,08-42,73; р = 0,044), при этом генотипы AA и GA, напротив, были идентифицированы как фактор защиты от развития кардиотоксичности (ОШ 0,14; 95 % ДИ 0,023-0,92; р = 0,044) [36].…”