PEGylated Interferon Beta-1a: Meeting an Unmet Medical Need in the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis

Abstract

Multiple sclerosis is a chronic autoimmune disease of the central nervous system for which a number of disease-modifying therapies are available, including interferon beta (Avonex®, Rebif®, and Betaseron/Betaferon®), glatiramer acetate (Copaxone®), and an anti-VLA4 monoclonal antibody (Tysabri®). Despite the availability and efficacy of these protein and peptide drugs, there remains a significant number of patients who are untreated, including those with relatively mild disease who choose not to initiate therapy, those wary of injections or potential adverse events associated with therapy, and those who have stopped therapy due to perceived lack of efficacy. Since these drugs have side effects that may affect a patient's decision to initiate and to remain on treatment, there is a need to provide a therapy that is safe and efficacious but that requires a reduced dosing frequency and hence a concomitant reduction in the frequency of side effects. Here we describe the development of a PEGylated form of interferon beta-1a that is currently being tested in a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study in relapsing multiple sclerosis patients, with the aim of determining the safety and efficacy of 125 microg administered via the subcutaneous route every 2 or 4 weeks.

In Vivo Pharmacology and Toxicology Evaluation of Polyethylene Glycol-Conjugated Interferon β-1a

“…However, the immunogenicity of PEG-IFN ␤-1a in monkeys is not predictive of the human response. When PEG-IFN ␤-1a was tested in humans, no subject developed NAbs after single-or multipledose PEG-IFN ␤-1a treatment (Baker et al, 2010;Hu et al, 2011). This observation is consistent with IFN ␤-1a, of which the immunogenicity rate was 2 to 5% in a study in patients with MS (Panitch et al, 2002; http://www.accessdata.…”

[Pegylation and interferons in multiple sclerosis]

“…Tale attivazione è responsabile a sua volta della secrezione di citochine, dell'induzione della proliferazione di altri linfociti T e dell'attivazione di linfociti B e di macrofagi, azioni biologiche responsabili della demielinizzazione osservata nella malattia. I linfociti T attivati sono anche in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, attivando altre cellule presentanti l'antigene e provocando la stessa cascata di attività biologiche che stimola ulteriormente la demielinizzazione [12]. Nell'80-90% dei pazienti la malattia si manifesta inizialmente in forma recidivante, caratterizzata da esacerbazioni episodiche dei sintomi neurologici seguite da periodi liberi da sintomi.…”

“…Tra i farmaci più utilizzati come terapie di prima linea vi è l'interferone beta-1a. Quest'ultimo, di cui sono disponibili in commercio diverse specialità medicinali, è in grado di rallentare l'accumulo di disabilità fisica, ridurre il tasso di recidive e ridurre lo sviluppo di lesioni cerebrali rilevabili mediante risonanza magnetica [12]. L'interferone beta-1a è disponibile come soluzione iniettabile per via sottocutanea con una somministrazione 3 volte alla settimana (22 e 44 µg) e come soluzione iniettabile monosettimanale per via intramuscolare (30 µg).…”

“…Per generare una molecola con emivita più lunga, è stato scelto di legare una molecola lineare di metossi-PEG-O-2-metilpropionaldeide da 20 kDa costituita da circa 450 unità di etilenglicole ripetute. La molecola così risultante, illustrata in Figura 4, ha una massa molecolare complessiva di circa 44 kDa (320 kDa di peso molecolare apparente) [12,13]. Il processo chimico di legame della molecola PEG è stato condotto a pH leggermente acido, condizione che ha consentito di limitare l'attacco di PEG al gruppo alfa-aminico del residuo aminoacidico all'estremità N-terminale, evitando la modifica di residui coinvolti nel legame al recettore e il coinvolgimento Molecola di interferone beta-1a modificata con una catena di polietilenglicole [13,14] dei gruppi reattivi di cisteine, istidine, serine e tirosine e minimizzando quello delle lisine, generando in questo modo lotti che, oltre a conservare l'attività biologica, sono costituiti essenzialmente da un solo isomero pegilato in un sito specifico.…”

“…Lo sviluppo clinico di peginterferone beta-1a è stato condotto attraverso un ampio studio registrativo di fase III di confronto con il placebo denominato ADVANCE [17,18], proseguito in uno studio di estensione, chiamato ATTAIN [19]. La prima parte dello studio ADVANCE [17], della durata di 48 settimane, è stata condotta in doppio cieco e controllata con place- -1a (peg-IFN beta-1a) rispetto alla molecola parentale [12,13] bo. 1.512 adulti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente senza trattamenti pregressi con interferone superiori a 4 settimane sono stati randomizzati a ricevere una tra queste tre tipologie di trattamento: -125 µg di peginterferone beta-1a ogni 2 settimane; -125 µg di peginterferone beta-1a ogni 4 settimane; -placebo.…”