Oxicams, a class of nonsteroidal anti‐inflammatory drugs and beyond

Abstract

Oxicams are a class of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) structurally related to the enolic acid class of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine carboxamides. They are used clinically to treat both acute and chronic inflammation by inhibiting the activity of the two cyclooxygenase (COX) isoforms, cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2). Oxicams are structurally distinct from all other NSAIDs, exhibiting a novel binding pose in the COX channel. The 4-hydroxyl group on the thiazine ring partners with Ser-530 via hydrogen bonding while two coordinated water molecules mediate a polar interaction between the oxicam and COX. The rotation of Leu-531 in the complex opens a new pocket, which is not utilized for binding other NSAIDs to the enzyme. This structure provides the basis for understanding documented structure-activity relationships (SAR) within the oxicam class. In addition, from the oxicam template, a series of potent microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1) inhibitors represents a new direction for drug development. Here, we review the major route of oxicam synthesis and SAR for COX inhibition, as well as recent advances in oxicam-mediated mPGES-1 inhibition.

Role of a muscle factor in the development of low back pain

“…В экспериментальных работах выявлен хондропротектор-ный эффект мелоксикама в виде торможения апоптоза хон-дроцитов и увеличения синтеза матриксного компонента [31]. Недавно был открыт эффект мелоксикама в виде до-полнительного подавления продукции простагландина (ПГ) Е2 в сочетании с ингибированием микросомальной ПГЕ2-синтетазы 1, что в свою очередь усиливает противо-воспалительный эффект препарата [32].…”

Eicosanoids and Inflammation

“…Это касается селективности в отношении ЦОГ1 и ЦОГ2, стойкости и выраженности подавления фермента-тивной активности [100].…”

“…Контакт боковой цепи оксикама с аминокислотой Leu-531 ЦОГ приводит к форми-рованию особой пространственной конформации комплекса и появлению нового гидрофобного «кармана», составленного из 8 аминокислотных остатков фермента (Met-113, Val-116, Leu-117, Ile-345, Val-349, Leu-531, Leu-534 и Met-535). Как представляется создателям модели взаимодействия оксика-мов и ЦОГ, наличие данной структуры объясняет более дли-тельный противовоспалительный эффект этих препаратов, а также открывает новые возможности для модификации ок-сикамов и создания новых перспективных молекул [100].…”

“…м-ПГЕ2С представляет-ся весьма перспективной «мишенью» для противовоспали-тельной терапии, однако создать коммерческий препарат -специфический ингибитор этого фермента, -пока не уда-ется. Интересно, что оксикамы имеют структурное сходство с бензотиопиран-S-диоксидами: эти соединения могут свя-зывать м-ПГЕ2С1 и стали основой для создания экспери-ментального препарата PF-9184 (молекула, демонстрирую-щая свойство селективного м-ПГЕ2С1-ингибитора) [100].…”

“…Это препарат с длительным вы-раженным обезболивающим и противовоспалительным дей-ствием, устойчивой фармакодинамикой и хорошей перено-симостью. Важнейшим достоинством мелоксикама является его высокая селективность в отношении блокады ЦОГ2: кон-центрации препарата, необходимые для подавления актив-ности ЦОГ1 и ЦОГ2, соотносятся как 6:1 [100,101]. В насто-ящее время накоплен обширный и весьма успешный опыт применения мелоксикама во всех ситуациях, когда назначе-ние НПВП может быть целесообразно: от кратковременного купирования интенсивной послеоперационной боли или люмбалгии/люмбоишиалгии до длительного лечения хрони-ческих ревматических заболеваний, таких как ОА, РА и АС.…”