Optimizing Bisphosphonate Therapy in Oncology

Abstract

The Oncologist 2004;9(suppl 4):1-2 www.TheOncologist.com Correspondence: PierFranco Conte, M.D., Department of Oncology and Hematology, University Hospital, Modena, Italy. Telephone: 39-059-4224538/4224019; Fax: 39-059-4224429; e-mail: conte.pierfranco@unimore.it Received July 19, 2004; accepted for publication August 3, 2004. ©AlphaMed Press 1083-7159/2004 Over the last 20 years, bisphosphonates have been investigated for the treatment of bone metastases and have been shown to reduce the associated skeletal complications. Intravenous administration of bisphosphonates is generally safe and well tolerated with long-term use, and the development of more potent, second-and third-generation bisphosphonates has greatly improved the convenience (due to shorter infusion time) and clinical activity of these agents. Traditionally, bisphosphonates have been used to prevent skeletal complications in patients with breast cancer and multiple myeloma and to treat hypercalcemia of malignancy. Zoledronic acid (Zometa ® ; Novartis Pharmaceuticals Corp.; East Hanover, NJ) is a new-generation bisphosphonate that has demonstrated the broadest clinical activity of all the available bisphosphonates. Recent evidence suggests that bisphosphonates also have direct antitumor effects at clinically achievable concentrations, suggesting that the future role of bisphosphonates may continue to expand. This supplement summarizes the proceedings of the symposium titled "Optimizing

Low Zoledronate Concentrations Stimulate Human Keratinocyte Proliferation

“…Bisphosphonates have been used in the clinical practice since the end of the 1960s [3,6], mainly to prevent and to treat malignant hypercalcemia, skeletal-related events associated with bone metastases secondary to solid cancer, and to manage lytic lesions of multiple myeloma [6,7,9,10,11,12,13,14,15]. As the effects of BPs include the reduction of bone loss, they are administered to patients suffering from bone diseases like Paget's disease, primary and secondary hyperparathyroidism and osteoporosis or destructive bone lesions resulting from osteoclast-induced resorption [1,5,6,7,16,17,18,19].…”

Επίδραση Του Ζολεδρονικού Οξέος Σε Οστικές Μεταστάσεις Πρωτοπαθούς Καρκίνου Του Πνεύμονα

“…Oι συχνότερες θέσεις των οστικών μεταστάσεων είναι η σπονδυλική στήλη, τα οστά της πυέλου, οι πλευρές και τα μηριαία, ενώ προσβάλλονται λιγότερο συχνά άλλα οστά όπως αυτά του κρανίου, η ωμοπλάτη κ.λπ. [39][40][41][42][43] O παθογενετικός μηχανισμός των οστεολυτικού τύπου μεταστάσεων περιλαμβάνει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και του μικροπεριβάλλοντος των οστών. Αν και ο μηχανισμός αυτός δεν έχει πλήρως αποσαφηνισθεί, φαίνεται ότι ουσίες που εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα, όπως η προσταγλανδίνη Ε, η ΙL-6 και κυρίως το σχετιζόμενο με την παραθορμόνη πεπτίδιο (PTHrP), δρουν διεγείροντας τους οστεοβλάστες για την παραγωγή του συνδετικού μορίου RANK-L (receptor activator of nuclear factor-κΒ ligand) και προάγοντας την απενεργοποίηση της οστεοπροτεγερίνης (OPG), παραγόντων με ανταγωνιστική δράση που ρυθμίζουν την ωρίμανση και τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών.…”

“…43,44,46,47 Εξάλλου, η αυξημένη οστική απορρόφηση οδηγεί σε αυξημένη απελευθέρωση, από τα κύτταρα και τη μεσοκυττάρια ουσία του οστού, αυξητικών παραγόντων όπως ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας β (TGF-β), ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών (FGF), ο ινσουλινικός αυξητικός παράγοντας 1 (IGF1) κ.α, οι οποίοι διεγείρουν το πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των νεοπλασματικών μεταστατικών κυττάρων, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή και έκκριση PTHrP και άλλων παραγόντων με συνέπεια την περαιτέρω αύξηση και ενεργοποίηση των οστεοκλαστών, εγκαθιστώντας έτσι έναν ανατροφοδοτούμενο φαύλο κύκλο. [41][42][43][44][45] Στην όλη διαδικασία σημαντικός είναι ο ρόλος και άλλων παραγόντων, όπως η IL-3 με άμεση δράση στα προ-οστεοκλαστικά κύτταρα με τη μη αναστρέψιμη δέσμευση του RANK-L και την αναστολή της δράσης του TNF-α στη διαφοροποίηση των ώριμων οστεοκλαστών. Ακόμη, οι ιντερλευκίνες IL-1, IL-6, IL-11, IL-18, μόρια προσκόλλησης, οι παράγοντες νέκρωσης των όγκων TNF-α και TNF-β, ο αυξητικός παράγοντας των μακροφάγων (M-CSF), τα σχετιζόμενα με τον όγκο μακροφάγα και τέλος μεταλλοπρωτεϊνάσες της μεσοκυττάριας οστικής ουσίας.…”

“…O οστικός πόνος αποτελεί τη συχνότερη επιπλοκή των οστικών μεταστάσεων, ενώ η συχνότητα των παθολογικών καταγμάτων ανέρχεται στο 35%, της ανάγκης ακτινοθεραπείας στο 68% και της υπερασβεστιαιμίας κυμαίνεται μεταξύ 5-10%, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις πλακωδών καρκινωμάτων, γεγονός που συνδέεται με την αυξημένη παραγωγή του σχετιζόμενου με την παραθορμόνη πεπτιδίου (PTHrP). [41][42][43][44]50 Πρόκειται για επιπλοκές με ιδιαίτερα σοβαρές επιπτώσεις στη δραστηριότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών και σημαντική επιβάρυνση των συστημάτων υγείας. Επιπλέον, η μέση διάρκεια επιβίωσης μετά την εμφάνιση του πρώτου σχετιζόμενου με το σκελετό συμβάματος (SRE), για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, φθάνει μόλις τους 4.1 μήνες.…”

“…Γενικότερα, οι αντικειμενικές υφέσεις είναι μικρότερες από τις αναφερόμενες συστηματικές ανταποκρίσεις και εμφανίζουν μεγάλη διακύμανση. [41][42][43]45 O οστικός πόνος, που αποτελεί ιδιαίτερα βασανιστικό σύμπτωμα, είναι συνήθως εντοπισμένος και καλά περιγεγραμμένος, οφείλεται δε κυρίως στη φλεγμονή που αναπτύσσεται στην περιοχή της λυτικής βλάβης με απελευθέρωση προσταγλανδινών, βραδυκινίνης, ουσίας Ρ και ισταμίνης, στη διάταση του περιοστέου και λιγότερο συχνά σε παθολογικά κατάγματα. 40,43,51 Η ακτινοθεραπεία είναι η μέθοδος εκλογής στις περιπτώσεις μονήρων μεταστάσεων.…”