Novel Solution Phase Strategy for the Synthesis of Chemical Libraries Containing Small Organic Molecules

Abstract

A simple, versatile, and general approach to the solution phase, parallel synthesis of chemical libraries conducted on a generalized or universal template, which allows the preparation of multi-milligram quantities of each individual member, is described. In each step of the sequence, the reactants, unreacted starting material, reagents and their byproducts are removed by simple liquid/liquid or liquid/solid extractions providing the desired intermediates and final compounds in high purities (95% average) irrespective of the reaction yields and without deliberate reaction optimization.

An in vitro and in vivo disconnect uncovered through high-throughput identification of botulinum neurotoxin A antagonists

“…The Boger laboratory previously has reported a collection of such libraries (21) consisting of Ϸ66,000 compounds prepared by using solution phase technology with liquid-liquid acid-base extraction purification (32). Screening was conducted by using a recombinant, truncated form of the catalytic domain of BoNT/A, termed LC/A (1-425).…”

Kombinatorische Flüssigphasensynthese von Bibliotheken: auf der Suche nach Modulatoren für Protein‐Protein‐ und Protein‐DNA‐Wechselwirkungen in der zellulären Signaltransduktion

“…Bei der Vereinfachung der Probenisolierung aus der Lösung konzentrierten wir uns auf eines der attraktivsten Verfahren: Isolierung und Reinigung durch Säure-Base-flüssig-flüssig-oder -fest-flüssig-Extraktionen, letztere mit Ionenaustauscherharzen. Die ursprünglich erzeugten Bibliotheken und die späteren Erweiterungen sind ausführlich beschrieben worden, darunter die Einführung von trägergebundenen Reagentien [57][58][59][60][61][62][63] und Aufarbeitungsreagentien, z. B. Abfangreagentien [165] und Ionenaustauscherharze, [57][58][59] einschließlich immobilisierter Abfangreagentien und Reagentien in Zusammenarbeit mit Caporale (CombiChem), [165] der Reinigung der Produkte durch Größenausschluss-Chromatographie [62,63] und der Herstellung von nicht über Amidbindungen verknüpften Bibliotheken.…”

“…Unabhängig von der Effizienz der Reaktionen wurden auf diese Weise Produkte mit > 95 % Reinheit erhalten. [57][58][59][60][61][62][63][64][65][66][67][68][69][70] Das Verfahren fand Anwendung bei der Parallelsynthese einzelner Verbindungen [62,68] (Bibliotheken mit 1000 Elementen), in Bibliotheken mittlerer Größe aus kleinen Gemischen (1000-10 000 Elemente, 10-50 Einzelkomponenten pro Gemisch), darunter PositionsanalyseBibliotheken und Deletionssynthese-Bibliotheken, [63][64][65] und beim kombinatorischen Aufbau großer Bibliotheken (25 000-1 000 000 Elemente, 10 000-28 000 Einzelkomponenten pro Gemisch). [65] Die Vorgehensweise kann an ein Format angepasst werden, sodass sie mit jeder Screeningmethode kompatibel ist.…”

Phase-trafficking reagents and phase-switching strategies for parallel synthesis

“…The phase-traffickingreagent functionality that typically mediates inverse phase-switching is a polymer bound equivalent of a "leaving group" (PTR ϭ leaving group). Convenient features associated with the use of polymer-bound reactants include: (1) excess reactants A remain polymer-bound (21) and are only phaseswitched into solution phase during reaction with solution-phase reactants B; (2) the byproduct 22, formed by the release of A, remains polymer-bound and phase-isolated from desired products; (3) the desired products are formed in solution phase; (4) the polymer-bound byproduct 22 can usually be recycled to afford renewed polymer-supported reactants 21 for subsequent use.…”