Novel Antimicrobial Peptides That Inhibit Gram Positive Bacterial Exotoxin Synthesis

Abstract

Gram-positive bacteria, such as Staphylococcus aureus, cause serious human illnesses through combinations of surface virulence factors and secretion of exotoxins. Our prior studies using the protein synthesis inhibitor clindamycin and signal transduction inhibitors glycerol monolaurate and α-globin and β-globin chains of hemoglobin indicate that their abilities to inhibit exotoxin production by S. aureus are separable from abilities to inhibit growth of the organism. Additionally, our previous studies suggest that inhibition of exotoxin production, in absence of ability to kill S. aureus and normal flora lactobacilli, will prevent colonization by pathogenic S. aureus, while not interfering with lactobacilli colonization. These disparate activities may be important in development of novel anti-infective agents that do not alter normal flora. We initiated studies to explore the exotoxin-synthesis-inhibition activity of hemoglobin peptides further to develop potential agents to prevent S. aureus infections. We tested synthesized α-globin chain peptides, synthetic variants of α-globin chain peptides, and two human defensins for ability to inhibit exotoxin production without significantly inhibiting S. aureus growth. All of these peptides were weakly or not inhibitory to bacterial growth. However, the peptides were inhibitory to exotoxin production with increasing activity dependent on increasing numbers of positively-charged amino acids. Additionally, the peptides could be immobilized on agarose beads or have amino acid sequences scrambled and still retain exotoxin-synthesis-inhibition. The peptides are not toxic to human vaginal epithelial cells and do not inhibit growth of normal flora L. crispatus. These peptides may interfere with plasma membrane signal transduction in S. aureus due to their positive charges.

Cysteine-stabilized αβ defensins: From a common fold to antibacterial activity

“…Moreover, defensins can also affect the microbial intracellular processes, such as inhibiting protein synthesis [65] and the activities of ␣-amylases [60] and proteases [106]. Alternatively, these peptides can also induce the inactivation of microbial toxins by protein unfolding [48].…”

Novel haemoglobin-derived antimicrobial peptides from chicken (Gallus gallus) blood: purification, structural aspects and biological activity

“…An interesting feature of hemocidins is their ability to inhibit the production of bacterial toxins without affecting their bacterial viability (Merriman et al . ).…”

Papel da insulina na vigência da peritonite decorrente da infecção por Staphylococcus aureus em animais diabéticos e sadios

“…aureus é um coco Gram-positivo que faz parte da microbiota de seres humanos e atua como um importante patógeno humano, pois é responsável por uma grande variedade de infecções (MERRIMAN et al, 2014). Aproximadamente 40% dos seres humanos apresentam pele e mucosas colonizadas por S. aureus (MERRIMAN et al, 2014), sendo que 20% dos indivíduos devem apresentar colonização nasal persistente, enquanto 30% devem apresentar colonização nasal intermitente (POPOV et al, 2014).…”

“…aureus é um coco Gram-positivo que faz parte da microbiota de seres humanos e atua como um importante patógeno humano, pois é responsável por uma grande variedade de infecções (MERRIMAN et al, 2014 (NETSVYETAYEVA et al, 2014).…”

“…aureus é um coco Gram-positivo que faz parte da microbiota de seres humanos e atua como um importante patógeno humano, pois é responsável por uma grande variedade de infecções (MERRIMAN et al, 2014). Aproximadamente 40% dos seres humanos apresentam pele e mucosas colonizadas por S. aureus (MERRIMAN et al, 2014), sendo que 20% dos indivíduos devem apresentar colonização nasal persistente, enquanto 30% devem apresentar colonização nasal intermitente (POPOV et al, 2014).Normalmente a fagocitose desencadeia ativação dos neutrófilos, levando a produção de espécies reativas de oxigênio e, consequentemente, a eliminação das bactérias, com posterior apoptose dos neutrófilos envolvidos e resolução da infecção. A presença de fatores de virulência bacterianos pode alterar a viabilidade dos neutrófilos, promovendo atraso no início da apoptose destas células ou citólise acelerada, facilitando a sobrevivência do patógeno e a promoção de doenças (RIGBY, DELEO, 2012 A bactéria pode secretar toxinas que formam poros na membrana de células do sistema imune do hospedeiro, perturbando o equilíbrio osmótico e o potencial de membrana, levando à morte celular, como, por exemplo, leucocidina PantonValentine (PVL), cuja especificidade não é totalmente conhecida devido à ausência de determinantes nas células hospedeiras (ALONZO III et al, 2013).…”