NOTCH3 Gene Mutation in a Chilean Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Family

Gallardo, Andrés; Latapiat, Verónica; Rivera, Alejandra; Fonseca, Beatriz; Roldán, Andrés López; Sandoval, P.; Sánchez, Carolina; Matamala, José Manuel

doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.104530

Cited by 4 publications

(5 citation statements)

References 17 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…This variant probably is not a risk factor for migraine, as the polymorphic allele A was more common in healthy subjects than migraine individuals [33]. The three-generation family tree presented by Gallardo et al [12] showed that p.Ala202= polymorphism was not efficient to cause CADASIL. The disease occurred only in patients carrying the classic NOTCH3 mutation (in this case R90C), both with and without the p.Ala202= variant.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 98%

Clinical presentation of Y189C mutation of the NOTCH3 gene in the Polish family with CADASIL

Dorszewska

Kowalska

Grzegorski

et al. 2020

View full text Add to dashboard Cite

Introduction: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is a hereditary, progressive ischemic disease of small vessels of the brain characterized by migraine with aura (MA), recurrent subcortical ischemic episodes, cognitive decline and psychiatric disorders. CADASIL is caused by mutations in the NOTCH3 gene. We identified the NOTCH3 Y189C mutation as a genetic cause of CADASIL in a Polish family and provided its first clinical manifestation. Material and methods: The study included twelve subjects from one family. The NOTCH3 mutation, APOE and MTHFR polymorphisms were determined by high-resolution melting analyses (HRMA) and Sanger sequencing. Neuroimaging included CT and MRI. Ultrastructural examination of skin-muscle biopsy material of the proband was performed. Results: The NOTCH3 Y189C mutation was present in a 36-year-old woman and her two sisters (aged 40 and 27) from 6 siblings. The MA was found in all of them, and started or became more severe after childbirth. The numerous T2/FLAIR hyperintense lesions were shown in the brain MRI. The deposition of granular osmiophilic material in the wall of small vessels of the proband observed in histopathological analysis confirmed the high degree of CADASIL severity. Conclusions: Patients with the Y189C mutation of NOTCH3 from the same family display a similar phenotype of CADASIL.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 98%

Clinical presentation of Y189C mutation of the NOTCH3 gene in the Polish family with CADASIL

Dorszewska

Kowalska

Grzegorski

et al. 2020

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Częstość występowania choroby określa się na 2-5 osób na 100 000, jednak uważa się, że jest to wartość niedoszacowana, gdyż wielu chorych pozostaje niezdiagnozowanych lub diagnoza jest niewłaściwa. Do 2019 r. zgłoszono ponad 230 przypadków CADASIL [1]. Obecnie diagnostyka choroby opiera się na właściwie przeprowadzonym wywiadzie rodzinnym oraz obrazowaniu za pomocą rezonansu magnetycznego (RM), a diagnoza potwierdzana jest badaniami genetycznymi.…”

Section: W St ę Punclassified

“…U wielu spośród przedstawianych pacjentów posiadających ten wariant patogenny pierwszym objawem klinicznym była migrena z aurą. W badaniu kohortowym porównującym objawy u 11 członków rodziny z Chile chorujących na CADASIL prawie połowa cierpiała na migreny, które zaczynały się w wieku średnio 26 lat [1]. W 2021 r. ukazała się analiza obejmująca opublikowane już wcześniej dane czternastu rodzin z CADASIL w Grecji.…”

Section: W St ę Punclassified

Patient with CADASIL – a diagnostic challenge

Węgrzynek,

Tomaszewska,

Wawrzkiewicz-Witkowska

2023

Ann. Acad. Med. Siles.

View full text Add to dashboard Cite

WSTĘP: Mózgowa autosomalnie dominująca arteriopatia z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią (<i>cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy</i> – CADASIL) jest uwarunkowaną genetycznie i dziedziczoną w sposób autosomalnie dominujący chorobą małych naczyń. Jej wystąpienie wiąże się z mutacją w genie <i>NOTCH3</i>. Pierwsze objawy kliniczne pojawiają się w 3. lub 4. dekadzie życia, a poprzedzone są zmianami leukodegeneracyjnymi, które najlepiej uwidacznia rezonans magnetyczny (RM). Częstość występowania choroby określa się na 2–5 osób na 100 000. Obraz kliniczny pacjentów z CADASIL jest heterogenny. Najczęstsze objawy to nawracające udary, przemijające ataki niedokrwienne, przyczyniające się do deficytów poznawczych, oraz migreny z aurą. Pomimo coraz powszechniejszej znajomości CADASIL choroba ta wciąż stanowi wyzwanie diagnostyczne. OPIS PRZYPADKU: 60-letni mężczyzna został skierowany do poradni genetycznej z podejrzeniem CADASIL. Pierwsze symptomy choroby pojawiły się u niego prawdopodobnie w wieku 40 lat (1998 r.) w postaci zmian radiologicznych. Rezonans magnetyczny ujawnił wówczas okołokomorowe obszary hiperintensywnego sygnału w sekwencji T2-zależnej. W kolejnych latach na podstawie wykonywanych RM pacjenta diagnozowano w kierunku stwardnienia rozsianego oraz ostrego rozsianego zapalenia mózgu. W wieku 58 lat pacjent został przyjęty na oddział neurologii po napadzie padaczkowym. Rezonans magnetyczny wykazał okołokomorowe i nadnamiotowe zmiany istoty białej oraz lakuny poudarowe. Wysunięto podejrzenie, że przyczyną jest CADASIL. W poradni genetycznej diagnozę potwierdzono badaniami genetycznymi. Wykryto wariant patogenny NM_000435: c.268C > T (p.Arg90Cys). WNIOSKI: W diagnostyce różnicowej CADASIL należy brać pod uwagę choroby demielinizacyjne. Postawienie właściwej diagnozy ułatwia dokładny wywiad rodzinny oraz zestawienie go z wynikami badań obrazowych.

show abstract

“…CADASIL is caused by pathogenic variants in the NOTCH3 gene (*600276) which encodes the NOTCH3 protein, the extracellular domain consists of 34 epidermal growth factor-like repeats (EGFr), each including 6 cysteine residues. The majority of pathogenic variants in NOTCH3 (95%) lead to the loss or gain of a cysteine residue causing protein misfolding and receptor aggregation (Gallardo et al, 2020;Hack et al, 1993;Mizuno, Mizuta, Watanabe-Hosomi, Mukai, & Koizumi, 2020;Papakonstantinou et al, 2019;Wang, 2018).…”

Section: Molecular Genetic Testing Is Now Used For Diagnosismentioning

confidence: 99%

“…CADASIL is caused by pathogenic variants in the NOTCH3 gene (*600276) which encodes the NOTCH3 protein, the extracellular domain consists of 34 epidermal growth factor‐like repeats (EGFr), each including 6 cysteine residues. The majority of pathogenic variants in NOTCH3 (95%) lead to the loss or gain of a cysteine residue causing protein misfolding and receptor aggregation (Gallardo et al, 2020; Hack et al, 1993; Mizuno, Mizuta, Watanabe‐Hosomi, Mukai, & Koizumi, 2020; Papakonstantinou et al, 2019; Wang, 2018). There is no evidence that other missense variants cause CADASIL, but some splice‐site variants, insertions, and deletions, which also lead to numerical cysteine change within EGFr, have been reported associated with disease (Hack et al, 1993).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

First patient with mosaic NOTCH3 gene pathogenic variant. Unrevealed mosaicisms and importance of their detection

Moreno-Garcı́a

Arteche‐López

Álvarez-Mora

et al. 2020

American J of Med Genetics Pt A

View full text Add to dashboard Cite

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is an inherited small vessel disease caused predominantly by pathogenic variants in NOTCH3 gene. Neither germline nor somatic mosaicism has been previously published in NOTCH3 gene. CADASIL is inherited in an autosomal dominant manner; only rare cases have been associated with de novo pathogenic variants. Mosaicism is more common than previously thought because mosaic variants often stay unrevealed. An apparently de novo variant might actually be a consequence of a parental mosaicism undetectable with Sanger sequencing, especially in the case of low grade mosaicism. Parental testing by sensitive tools like deep targeted next‐generation sequencing (NGS) analysis could detect cases of unrevealed medium or low level mosaicism in patients tested by Sanger sequencing. Here, we report the first patient with mosaic NOTCH3 gene pathogenic variant to our knowledge; the allelic fraction in the leucocyte DNA was low (13%); the pathogenic variant was inhered by his two daughters. The patient was diagnosed by deep targeted NGS analysis after studying his two affected daughters. This report highlights the importance of parental testing by sensitive tools like deep targeted NGS analysis. Detection of mosaicism is of great importance for diagnosis and adequate family genetic counseling.

show abstract

NOTCH3 Gene Mutation in a Chilean Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Family

Cited by 4 publications

References 17 publications

Clinical presentation of Y189C mutation of the NOTCH3 gene in the Polish family with CADASIL

Clinical presentation of Y189C mutation of the NOTCH3 gene in the Polish family with CADASIL

Patient with CADASIL – a diagnostic challenge

First patient with mosaic NOTCH3 gene pathogenic variant. Unrevealed mosaicisms and importance of their detection

Contact Info

Product

Resources

About