Notch in the Vertebrate Nervous System: An Old Dog with New Tricks

Abstract

The Notch pathway is prominent among those known to regulate neural development in vertebrates. Notch receptor activation can inhibit neurogenesis, maintain neural progenitor character, and in some contexts promote gliogenesis and drive binary fate choices. Recently, a wave of exciting studies has emerged, which has both solidified previously held assertions and expanded our understanding of Notch function during neurogenesis and in the adult brain. These studies have examined pathway regulators and interactions, as well as pathway dynamics, with respect to both gene expression and cell-cell signaling. Here, focusing primarily on vertebrates, we review the current literature on Notch signaling in the nervous system, and highlight numerous recent studies that have generated interesting and unexpected advances.

Neural stem cells: mechanisms and modeling

“…In the adult brain, the morphogenic proteins continue to subtly modulate the number and differentiation of neural precursor cells. In both the SGZ and the SVZ, Shh is essential for the maintenance of radial glia-like cells (Ahn and Joyner, 2005;Balordi and Fishell, 2007;Han et al, 2008), whereas Notch is fundamental for the neuronal differentiation of NSCs (Imayoshi et al, 2010;Pierfelice et al, 2011). Wnt can also promote the neuronal differentiation of NSCs in the SGZ (Lie et al, 2002), whereas BMP determines the glial fate of NSCs (Lim et al, 2000;Bonaguidi et al, 2005;Mira et al, 2010).…”

Cellules souches neurales et signalisation Notch

“…Ainsi, au sein d'une population de progéniteurs communiquant via Notch, seules les cellules régulant négativement cette signalisation deviennent des progéniteurs neuraux, alors que les autres s'orientent vers un destin de cellule épidermique chez la drosophile [15], ou participent au maintien du stock de CSN chez les vertébrés. En accord avec cette activité, la perte du facteur de transcription Hes1, comme l'invalidation de Notch1 ou de RBPj, se traduisent par la diminution du nombre de CSN et l'augmentation prématurée et excessive du nombre de progéniteurs neuraux intermédiaires (PNI) chez les vertébrés [6,7]. Comme précédemment mentionné, cette activité de la voie Notch porte le nom d'inhibition latérale, plus généralement définie comme un processus par lequel des cellules adjacentes équipotentes établissent une différence d'identité par échange réciproque de signaux inhibiteurs.…”

“…Une conséquence de ce mécanisme est l'existence d'une expression oscillatoire de Hes1 (dans la cellule réceptrice du signal Notch) et de Dll1 (dans la cellule émettrice du signal Notch), identifiée in vitro et in vivo dans le télencéphale de souris en développement, au cours de la phase neurogénique ( Figure 3A). Hes1 oscille avec une périodicité de 2 heures, assure sa propre régulation et réprime régulièrement l'expression non seulement de Dll1, mais aussi du gène proneural Ngn2 (Neurogenin 2) [6,7]. Tant que l'expression de Ngn2 oscille, elle active une sélection de gènes parmi lesquels Dll1, mais pas les gènes nécessaires à la différenciation neuronale qui répondent lentement à Ngn2.…”

“…Plusieurs mécanismes permettent d'éviter une production excessive d'astrocytes comme la répression de Hes1 par NF1A ou la dégradation du récepteur Notch1 par l'ubiquitine ligase Fbxw7 en fonction du stade de développement des CSN [22]. renciation des CSN adultes [7,25]. Comme chez l'embryon, les composantes de la voie, en particulier Notch1, Jag1 et Dll1, sont exprimées dans les aires germinatives du cerveau adulte.…”

“…Les signaux Notch interviennent lorsqu'une cellule doit faire un choix entre des programmes développemen-taux préexistants. Alors qu'un seul récepteur Notch et deux ligands (Delta et Serrate) sont présents chez la drosophile, quatre récepteurs (Notch1-4) et plusieurs ligands dits canoniques, Delta-like (Dll1, Dll3, Dll4) et Jagged (Jag1, Jag2), existent chez les mammifères [6,7]. Ligands et récepteurs sont des protéines transmembranaires de type I, exprimées par des cellules voisines (Figure 1).…”