Nontranscriptional Role of Hif-1α in Activation of γ-Secretase and Notch Signaling in Breast Cancer

Abstract

SUMMARY γ-Secretase is composed of four proteins that are obligatory for protease activity: Presenilin, Nicastrin, Aph1 and Pen-2. Despite the progress towards understanding the function of these individual subunits, there is no information available pertaining to the modulation of γ-secretase in response to environmental changes in cells. Here we show that hypoxia upregulates γ-secretase activity through a direct interaction with Hif-1α, revealing an unconventional function for Hif-1α as an enzyme subunit, which is distinct from its canonical role as a transcription factor. Moreover, hypoxia-induced cell invasion and metastasis are alleviated by either γ-secretase inhibitors or a dominant negative Notch coactivator, indicating that γ-secretase/Notch signaling plays an essential role in controlling these cellular processes. The present study reveals an unprecedented mechanism in which γ-secretase can achieve temporal control through conditional interactions with regulatory proteins, such as Hif-1α, under select physiological and pathological conditions.

Development of blood-brain barrier under the modulation of HIF activity in astroglial and neuronal cells in vitro

“…Одним из объектов регуляции HIF-1 является гамма-секретаза: увеличение активности HIF-1 соответствует стимуляции активности этого фермента и опосредованного им Notch-сигнальной трансдукции [19]. При предварительной инкубации микс-культуры нейронов и астроцитов с GSI-I в концентрации 100 нМ, что соответствует эффективной концентрации, не вызывающей значительного снижения жизнеспособности клеток [20], к третьим суткам мы обнаружили статистически значимое увеличение экспрессии TS1, TS2 и, в значительно большей степени, чем при действии ингибитора HIF-1 -MMP-9, на фоне уменьшения экспрессии VEGF (рис.…”

“…связь HIF-1 с гамма-секретазой и механизмами сигнального пути Notch [19] позволяет предполагать, что применение FM19G11 и GSI-I имеет однонаправленные эффекты в отношении барьерогенеза in vitro за счёт стимуляции гамма-секретазы и сигнального пути Notch в условиях нормоксии. Ранее было показано, что прямое взаимодействие протеолитически отщеплённого внутриклеточного домена Notch ICD с HIF-1 транскрипционным фактором способствует поддержанию недифференцированного состояния клеток [23].…”

“…В то же время, подавление активности HIF-1 ингибитором FM19G11 в наномолярных концентрациях способствует дифференцировке стволовых клеток [14]. Интересно, что в условиях гипоксии HIF-1a может выступать в качестве субъединицы гамма-секретазы, способствуя проявлению её активности [19], однако насколько такой механизм актуален в клетках в состоянии нормоксии, остаётся не выясненным. Мы полагаем, что наиболее вероятной причиной того, что применение FM19G11 в отношении клеток-предшественников нейронов и астроцитов в модели развивающегося ГЭБ in vitro способствует эффективному барьерогенезу, является интенсификация процессов дифференцировки клеток-компонентов нейроваскулярной единицы неэндотелиального происхождения.…”

Evidence For and Against a Pathogenic Role of Reduced γ-Secretase Activity in Familial Alzheimer’s Disease

“…Recently, Villa et al [163] showed that the master regulator of cellular responses to hypoxia, HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR 1, ALPHA SUBUNIT (HIF1␣), binds directly to ␥-secretase complexes to upregulate ␥-secretase activity under low oxygen. This upregulation did not require increased transcription of ␥-secretase complex components.…”

Versatility of presenilin 1

“…The recent reports of cryoelectron microscopy structures of intact human γ-secretase have offered novel insights into the function and assembly of this enzyme (21). It is known that only a small portion of the γ-secretase complex is catalytically active (22) and the inactive complex can be activated in response to environmental changes (23).…”