Non‐classicalHLA‐Egene variability in Brazilians: a nearly invariable locus surrounded by the most variable genes in the human genome

Abstract

The non-classical human leukocyte antigen (HLA) class I genes present a very low rate of variation. So far, only 10 HLA-E alleles encoding three proteins have been described, but only two are frequently found in worldwide populations. Because of its historical background, Brazilians are very suitable for population genetic studies. Therefore, 104 bone marrow donors from Brazil were evaluated for HLA-E exons 1-4. Seven variation sites were found, including two known single nucleotide polymorphisms (SNPs) at positions +424 and +756 and five new SNPs at positions +170 (intron 1), +1294 (intron 3), +1625, +1645 and +1857 (exon 4). Haplotyping analysis did show eight haplotypes, three of them known as E*01:01:01, E*01:03:01 and E*01:03:02:01 and five HLA-E new alleles that carry the new variation sites. The HLA-E*01:01:01 allele was the predominant haplotype (62.50%), followed by E*01:03:02:01 (24.52%). Selective neutrality tests have disclosed an interesting pattern of selective pressures in which balancing selection is probably shaping allele frequency distributions at an SNP at exon 3 (codon 107), sequence diversity at exon 4 and the non-coding regions is facing significant purifying pressure. Even in an admixed population such as the Brazilian one, the HLA-E locus is very conserved, presenting few polymorphic SNPs in the coding region.

HLA-E coding and 3′ untranslated region variability determined by next-generation sequencing in two West-African population samples

“…To date, only 17 alleles and six full-length protein variants have been recognized by the IMGT/HLA (http://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/stats.html, database version 3.20.0). Two major allele groups -HLA-E ⁄ 01:01 and E ⁄ 01:03 -account for most of the HLA-E molecules found in the different populations investigated so far [14][15][16][17][18]. The molecules encoded by these groups differ by a single amino acid substitution, encoded at codon 107 (exon 3), in which E ⁄ 01:01 presents an Arginine and E ⁄ 01:03 presents a Glycine.…”

Frequência dos alelos do sistema antígeno leucocitário humano em doadores e pacientes pré-transplante de medula óssea

“…Uma elevada frequência do grupo de alelo C*07 foi observada no presente estudo entre os doadores e pacientes pré-TMO autodeclarados brancos e também nos negros, fato que corrobora a literatura 2 . No estudo realizado no Rio Grande do Sul 7 , os grupos de alelos mais frequentes foram os alelos DRB1*11 e DRB1*13, enquanto que para as amostras referentes ao presente estudo, os mais frequentes foram DRB1*01, nos doadores e DRB1*13, nos pacientes.…”

“…Os produtos dos genes DPA1 (cadeia DP alfa) e DPB1 (cadeia DP beta) associam-se para formar as moléculas HLA-DP e, similarmente, DQA1 (cadeia DQ alfa) e DQB1 (cadeia DQ beta) constituem as moléculas de HLA-DQ [1][2][3][4] . A região de classe III, localizada entre as regiões de classe I e II, contém genes C2, C4A, C4B e fator B que codificam proteínas do sistema complemento, além de outros genes envolvidos na resposta imune inata e nos processos inflamatórios [1][2][3][4] . Os genes HLA estão ligados e, por essa razão, são geralmente transmitidos para a descendência como uma unidade, por segregação mendeliana simples.…”

“…Ao conjunto de alelos presentes em cada um dos genes HLA, localizados em um dos cromossomos, do par homólogo número 6, denomina-se haplótipo. Por convecção, os dois haplótipos paternos são designados a e b, e os haplótipos maternos c e d, sendo que os descendentes podem herdar uma dentre as quatro combinações parentais possíveis: ac, ad, bc e bd [1][2][3][4] . O estudo das frequências dos alelos detectados nos doadores e pacientes pré-selecionados para o transplante de medula óssea, permite estimar as reais chances de um paciente em lista de espera encontrar um doador HLA idêntico não relacionado, além de facilitar e direcionar o planejamento do crescimento do Registro.…”

“…A região mais distante corresponde ao MHC de classe I, que contém os genes que codificam as cadeias pesadas clássicas (1a) HLA-A, -B, e -C e não clássicas (HLA-E, -F e -G). Um grau extraordinário de polimorfismo caracteriza esses genes (2.735 alelos nos lócus em HLA-A, 3.455 alelos em HLA-B e 2.259 alelos em HLA-C) e a maioria desses alelos é funcional [1][2][3] . A região HLA de classe II (ou região HLA-D), mais próxima ao centrômero, alberga sub-regiões DR, DQ e DP que contêm os genes que codificam as moléculas de HLA classe II e diversos outros genes que também participam da resposta imune.…”