Nitric oxide donors - current trends in therapeutic applications

Abstract

The nitric oxide (NO) radical, endogenously produced from L-arginine, is a natural vasodilator also involved in many other physiological and pathological processes. The increasing knowledge of the multiple roles of NO keeps extending its range of potential therapeutic applications. However, these many applications require individually designed exogenous molecular sources of NO. To date, NO donors such as diazeniumdiolates, S-nitrosothiols, sydnonimines, nitroso complexes, organic nitrates and nitrites are claimed to be useful for the treatment of cardiovascular, renal, respiratory, gastrointestinal, neurodegenerative, inflammatory and infectious diseases. Development of new NO donors differs from common drug development because the active drug (NO) has already been determined, therefore research involves the development of devices to deliver NO. An alternative strategy is to link an NO releasing moiety to other well-established bioactive molecules creating NO donor hybrids. Different hybrid compounds can offer various drug actions with synergistic effects, reduced toxicity and no detrimental side effects. Among others, Hou, Janczuk and Wang [1], and a few years previously Stamler and Feelisch [2], have issued systematic and comprehensive reviews on NO donors. In view of the huge number of publications on this topic, this article will restrictively focus on NO donors and pathological situations and diseases which are claimed in the important therapeutic patents issued between 1997 and 2000. Table 1 gives the relevant diseases and classes of NO donors, gathered from these patents.

Plasma pharmacokinetics of a liver-selective nitric oxide-donating diazeniumdiolate in the male C57BL/6 mouse

“…Nitric oxide (NO)-donating agents have received considerable attention in the past decade as a result of the contribution of such compounds in elucidating the biological roles of NO and due to the potential utility of these agents as pharmaceutical leads for the development of therapeutic interventions involving NO delivery (Feelisch and Stamler 1996, Keefer 2000, Lehmann 2000. Most available NO-donating agents are not tissue selective, i.e.…”

Effect of Nitric Oxide on Cardiac Functions: Review

“…Bu mutasyonla oluşturulan fare kardiyomiyopati modelinde, bölgesel doku ha- Gaz NO, selektif pulmoner vazodilatör olması nedeni ile postnatal pulmoner dolaşıma adaptasyonda kolaylaştırıcı etki gösterebilmektedir. 118 Gaz NO solutulması yenidoğanların hipoksik solunum yetmezliği tedavisinde kullanılacak bir ilaç olarak ruhsatlanmıştır. 119 Diazeniyumdiyolat, "NONOat" olarak bilinmekte olup, ilk olarak 1960 yılında Drago ve Paulik tarafından sentezlenmiştir.…”

“…126 L-arjinin, NO'yu meydana getiren aminoasit olması nedeni ile doğal NO vericisi olarak görül-mekte ve NO'ya bağlı etkileri nedeni ile klinik ça-lışmalarda denenmektedir. 118,127 Ancak, koroner arter hastalarında L-arjinin uygulaması, plazma arjinin düzeylerini artırmış fakat endotelden NO salımını değiştirmemiştir. 128 İntrakoroner L-arjinin infüzyonu ne normal ne de spazma uğramış koroner arterlerde damar çapı üzerine etki gösterebil-miştir.…”

“…Organik erektil işlev bozukluğu olan erkek hastalara L-arjinin uygulandığında ise hastaların bir kısmında seksüel fonksiyonda iyileşme gözlenmiştir. 118 Diyabetli sıçanlarda da L-arjinin uygulaması, bozulmuş olan vasküler kasılma-gevşeme yanıtlarını düzeltmesi ve oksidatif stresi azaltması bakımından faydalı görülmekte-dir. 129 Organik nitratlar genel olarak, organik bir taşıyıcıya bir ila dört nitrooksi grubunun eklenmesiyle oluşturulmuş ilaçlardır.…”

“…Biyoaktivasyonla NO'ya dönüşmektedir. 118 Nitrogliserin ve sodyum nitroprussid, NO salıvermek suretiyle damar düz kası gevşemesine neden olan nitrovazodilatörler-dir. Nitrogliserin, koroner kan akımını artırdığı ve miyokardiyal oksijen tüketimini azalttığı için angina pektoris tedavisinde etkin olarak kullanıl-maktadır.…”