[(N-Aryl)piperazinil]bythylpyrimidine derivatives with neurotropic and actoprotective properties

Abstract

Синтезированы потенциальные лиганды 5-НТ 1А рецепторов-арилпиперазины, содержащие в качестве терминальных фрагментов остатки тетрагидропиримидинов, соединения (1-6) и дигидропиримидина (7). Структуры соединений 1-7 были подтверждены методами ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и спектроскопии 1 Н-ЯМР. Вещества 2, 3, 4 и 7 ингибировали специфическое связывание радиолиганда [ 3 H]8-OH-DPAT с 5-НТ 1А рецепторами и обладали аффинитетом к этим рецепторам. По тесту конфликтной ситуации соединения 1-5 и 7 проявили анксиолитические свойства. При этом фенилпиперазинил-и о-толилпиперазинилбутил-4-метил-5-изо-пропил-1,2,3-6-тетрагидропиримидин-2-тио-6-оны (1 и 2) по уровню анксиолитической активности превзошли известный препарат буспирон. Отсутствие этого вида активности у соединения 6, по-видимому, обусловлено различием заместителей у атома N1 пиримидинового ядра соединения 6 и остальных соединений этого ряда. Изучение актопротекторной активности в условиях гипертермии показало, что соединения 1-7 по продолжительности плавания превосходили препарат сравнения бемитил. Для всех соединений были определены дозы ЕД 50 , которые находились в интервале от 0,04 до 1,0 мг/кг. Самое активное соединение 3 в дозе ЕД 50 0,04 мг/кг в 2,2 раза (на 122%) увеличивает продолжительность плавания крыс по сравнению с бемитилом. Некоторые соединения в дозе 15 мг/кг проявили антигипоксическую активность на моделях гемической (соединения 2-4, 7) и нормобарической гипоксии (соединения 1, 2, 6) и превосходили по активности бемитил (33,5 мг/кг). Синтезированные соединения малотоксичны, значения их LD 50-150-250 мг/кг.