Mutation and polymorphism spectrum of the GALNS gene in mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A)

Abstract

Mucopolysaccharidosis IVA (MPS IVA; Morquio A disease) is an autosomal-recessive disorder caused by a deficiency of lysosomal N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS; E.C.3.1.6.4). GALNS is required to degrade glycosaminoglycans, keratan sulfate (KS), and chondroitin-6-sulfate. Accumulation of undegraded substrates in lysosomes of the affected tissues leads to a systemic bone dysplasia. We summarize information on 148 unique mutations determined to date in the GALNS gene, including 26 novel mutations (19 missense, four small deletions, one splice-site, and two insertions). This heterogeneity in GALNS gene mutations accounts for an extensive clinical variability within MPS IVA. Seven polymorphisms that cause an amino acid change, and nine silent variants in the coding region are also described. Of the analyzed mutant alleles, missense mutations accounted for 78.4%; small deletions, 9.2%; nonsense mutation, 5.0%; large deletion, 2.4%; and insertions, 1.6%. Transitional mutations at CpG dinucleotides accounted for 26.4% of all the described mutations. The importance of the relationship between methylation status and distribution of transitional mutations at CpG sites at the GALNS gene locus was elucidated. The three most frequent mutations (over 5% of all mutations) were represented by missense mutations (p.R386C, p.G301C, and p.I113F). A genotype/phenotype correlation was defined in some mutations. Missense mutations associated with a certain phenotype were studied for their effects on enzyme activity and stability, the levels of blood and urine KS, the location of mutations with regard to the tertiary structure, and the loci of the altered amino acid residues among sulfatase proteins.

Construcción de un vector de expresión derivado de virus adenoasociados para corregir in vitro el defecto genético de la enfermedad de Morquio A

“…La enfermedad de Morquio A es la mucopolisacaridosis con mayor número de casos reportados en el país (3,8). De hecho, Colombia podría ser el segundo país, después de Brasil, con el mayor número de pacientes afectados por esta enfermedad en Latinoamérica (2,3).…”

“…El fenotipo de la enfermedad varía desde una forma grave con displasia esquelética importante, estatura corta, anormalidades articulares, facies toscas, hipoplasia de la odontoides, cuello corto, opacidad corneal del estroma y compromiso cardiaco, hasta una forma media con manifestaciones menos acentuadas (2,3). La expectativa de vida para estos individuos oscila entre los 20 y 30 años, aunque algunos pacientes con fenotipos medios pueden alcanzar hasta la sexta o séptima décadas de vida.…”

“…La expectativa de vida para estos individuos oscila entre los 20 y 30 años, aunque algunos pacientes con fenotipos medios pueden alcanzar hasta la sexta o séptima décadas de vida. No existe evidencia de alteraciones del sistema nervioso central (2,3).…”

“…En la actualidad, no se dispone de una terapia efectiva y el manejo se realiza exclusivamente de forma paliativa, aunque los ensayos clínicos de la terapia de reemplazo enzimático están próximos a iniciarse (3,4). Es necesario, entonces, el desarrollo de una estrategia que permita mantener niveles enzimáticos durante periodos Correspondencia: Luis A. Barrera, Instituto de Errores Innatos del Metabolismo, Pontificia Universidad Javeriana, Carrera 7 Nº 43-82, laboratorio 305A, edificio 53, Bogotá, D.C., Colombia abarrera@javeriana.edu.co Recibido: 03/12/07; aceptado:27/06/08 prolongados y dentro de una ventana terapéutica.…”

“…Hasta la fecha, se han identificado más de 150 mutaciones, 74% de ellas debidas a sustituciones de nucleótidos de tipo sin sentido o de sentido errado (3,7). Para la población colombiana se han identificado las mutaciones pG301C, pS162F y pF69B, las cuales no han sido reportadas en otras poblaciones (8).…”