Molecular signatures of differential responses to exercise trainings during rehabilitation

Abstract

The loss and recovery of muscle mass and function following injury and during rehabilitation varies among individuals. While recent expression profiling studies have illustrated transcriptomic responses to muscle disuse and remodeling, how these changes contribute to the physiological responses are not clear. In this study, we quantified the effects of immobilization and subsequent rehabilitation training on muscle size and identified molecular pathways associated with muscle responsiveness in an orthopaedic patient cohort study. The injured leg of 16 individuals with ankle injury was immobilized for a minimum of 4 weeks, followed by a 6-week rehabilitation program. The maximal cross-sectional area (CSA) of the medial gastrocnemius muscle of the immobilized and control legs were determined by T1-weighted axial MRI images. Genome-wide mRNA profiling data were used to identify molecular signatures that distinguish the patients who responded to immobilization and rehabilitation and those who were considered minimal responders. RESULTS: Using 6% change as the threshold to define responsiveness, a greater degree of changes in muscle size was noted in high responders (−14.9 ± 3.6%) compared to low responders (0.1 ± 0.0%) during immobilization. In addition, a greater degree of changes in muscle size was observed in high responders (20.5 ± 3.2%) compared to low responders (2.5 ± 0.9%) at 6-week rehabilitation. Microarray analysis showed a higher number of genes differentially expressed in the responders compared to low responders in general; with more expression changes observed at the acute stage of rehabilitation in both groups. Pathways analysis revealed top molecular pathways differentially affected in the groups, including genes involved in mitochondrial function, protein turn over, integrin signaling and inflammation. This study confirmed the extent of muscle atrophy due to immobilization and recovery by exercise training is associated with distinct remodeling signature, which can potentially be used for evaluating and predicting clinical outcomes.

Regenerative rehabilitation of skeletal muscle damages

“…Анализ транскрипции выявил большее количество дифференциально экспрессируемых генов у респондеров по сравнению с нереспондерами (с большей выраженностью изменений на острой стадии реабилитации в обеих группах) и основные молекулярные пути, по-разному затронутые в группах, включая гены, участвующие в митохондриальной функции, обмене белков, передаче интегриновых сигналов и воспалении. Это исследование подтвердило, что степень атрофии мышц из-за иммобилизации и степень восстановления при тренировках связаны с молекулярной сетью ремоделирования, которая может использоваться для оценки и прогнозирования клинических результатов реабилитации [6].…”

“…Регенерация мышц является сложным процессом, требующим скоординированного взаимодействия между миогенными клетками-предшественниками, цитокинами, факторами роста, синтезом белка, капиллярным морфогенезом и ВКМ. Гены и молекулярные пути, действующие в энергетическом обмене, воспалении, деградации белков, ремоделировании ВКМ и сосудистой сети, участвуют в мышечных реакциях на силовые тренировки [6]. Разные молекулярные сигнатуры в мышцах респондеров и нереспондеров при иммобилизации и реабилитации У респондеров во время иммобилизации (до реабилитации) дифференциально экспрессируются 3313 гена, а у нереспондеров -только 1710, в середине реабилитации -4124 и 3138, после реабилитации -2627 и 1693 генов соответственно.…”

“…Активация ILK-сигналинга (integrinlinked kinase) наблюдается только у респондеров. Пути, вовлеченные в антигенную презентацию и Fcγ-рецепторопосредованный фагоцитоз в макрофагах и моноцитах, активированы в середине реабилитации только у респондеров, тогда как путь передачи сигналов от актинового цитоскелетатолько в группе с низким ответом (таблица) [6].…”

“…В процессе реабилитации наиболее активированы гены фоллистатина (в 2,5 раза) и Noggin (в 2,1 раза). Фоллистатин -позитивный регулятор мышечной массы, ингибитор миостатина, Noggin -ингибитор BMPсигналинга, который подавляет преждевременную дифференцировку сателлитных клеток (резидентных стволовых клеток мышц) и способствует регенерации [6].…”

Methodological considerations for and validation of the ultrasonographic determination of human skeletal muscle hypertrophy and atrophy

“…A reproducible observation with both increased and decreased loading of skeletal muscle is the substantial interindividual heterogeneity of the hypertrophic response with loading (Davidsen et al, 2011;Hubal et al, 2005;Stokes et al, 2020) and atrophy with unloading (Chen et al, 2017;Glover et al, 2008;Stokes et al, 2020;Yasuda et al, 2005). Interestingly, the ability to accurately quantify changes in muscle size in response to hypertrophy-inducing loading has recently been identified as being more complex than once thought, with substantial variability between methods (Haun et al, 2019).…”