Molecular design toward biologically significant compounds based on platelet activating factor: a highly selective agonist as a potential antihypertensive agent

Abstract

Since the identification of platelet activating factor (PAF)1 and an antihypertensive lipid2 as alkylacetylglycerophosphocholine, a number of constitutional analogues have been prepared by many laboratories, and we also recently reported that acetyl glyceryl ether phosphorylcholines, their enantiomers, and their analogues were efficiently synthesized in a stereochemically unambiguous manner starting from D-and L-tartaric acids as chiral synthons.3 The accumulated study on the biological activities of various synthetic phospholipids with acylic structures showed that the irreversible platelet aggregation always parallels the antihypertensive activity,3b'4 although several selective antagonists have been found recently and are now investigated intensively.5 It can be said that PAF analogues are structurally simple compounds but are conformationally complex. Therefore, a molecular design (1) (a) Demopoulos, C. A.;

Biochemistry of Platelet-Activating Factor: A Unique Class of Biologically Active Phospholipids

“…Also a noteworthy observation is that the magnitude of responses for any given PAF analog was similar when assayed for either hypotensive activity in rats (a species whose platelets are refractive to aggregation) or serotonin release from rabbit platelets (54). Thus, in studies of the biologic activities of PAF analogs, it seems that a single biologic test system can generally be used to predict the relative potency of an analog's ability to exert a biologic response, although an exception has been noted (55).…”

“…An example of progress in this direction has appeared in a report by Ohno et al (55) who synthesized a PAF agonist [ 1(S)-methyl PAF] that is approximately 2500 times more potent than PAF as a hypotensive agent, but has weaker effects on platelets and neutrophils than PAF does. Inhibitors are also being sought for specific enzymatic steps involved in PAF biosynthesis involved in allergic and inflammatory responses.…”

Μελέτη Της Επίδρασης Της Χημικής Δομής Στη Βιολογική Δραστικότητα Αναλόγων Του Παράγοντα Ενεργοποίησης Των Αιμοπεταλίων.

“…Η προσθήκη μιας μεθυλενομάδας μεταξύ C-1 και C-2 ή C-2 και C-3 της γλυκερόλης προκαλεί μεί ωση της δραστικότητας 20-70 φορές και 40-70 φορές αντίστοιχα [268]. Παραπέρα μείωση της δρα στικότητας παρατηρείται όταν μία μεθυλομάδα προστίθεται στον C-1, C-2, ή C-3 της γλυκερόλης και ακόμη περισσότερο όταν δυο μεθυλομάδες προστεθούν στον C-1 της γλυκερόλης [268,269].…”

“…Απ' την παραπάνω σειρά των αναλόγων εκείνο που έχει την επιπλέον μεθυλομάδα στον C-1 της γλυκερόλης και διαμόρφωση S, παρουσιάζει μόνο μικρή δραστικότητα στην έκλυση σεροτονίνης (115 φορές λιγότερη απ' τον PAF) αλλά σχετικά υψηλή αντιυπερτασική δράση (20 φορές μικρότε ρη του PAF) η οποία μάλιστα όταν το ανάλογο χορηγηθεί από στόματος, in vivo, γίνεται 200 φο ρές μεγαλύτερη του PAF και διαρκεί τρεις ώρες μετά την χορήγηση του [269]. Το γεγονός αυτό είναι ενδιαφέρον γιατί το ανάλογο παρουσιάζει την δυνατότητα εκλεκτικής χρησιμοποίησης του σαν αντιυπερτασικού παράγοντα.…”