Molecular Cytogenetics and Cytogenomics of Brain Diseases

Abstract

Molecular cytogenetics is a promising field of biomedical research that has recently revolutionized our thinking on genome structure and behavior. This is in part due to discoveries of human genomic variations and their contribution to biodiversity and disease. Since these studies were primarily targeted at variation of the genome structure, it appears apposite to cover them by molecular cytogenomics. Human brain diseases, which encompass pathogenic conditions from severe neurodegenerative diseases and major psychiatric disorders to brain tumors, are a heavy burden for the patients and their relatives. It has been suggested that most of them, if not all, are of genetic nature and several recent studies have supported the hypothesis assuming them to be associated with genomic instabilities (i.e. single-gene mutations, gross and subtle chromosome imbalances, aneuploidy). The present review is focused on the intriguing relationship between genomic instability and human brain diseases. Looking through the data, we were able to conclude that both interindividual and intercellular genomic variations could be pathogenic representing, therefore, a possible mechanism for human brain malfunctioning. Nevertheless, there are still numerous gaps in our knowledge concerning the link between genomic variations and brain diseases, which, hopefully, will be filled by forthcoming studies. In this light, the present review considers perspectives of this dynamically developing field of neurogenetics and genomics.

Somatic genomic variations in extra-embryonic tissues

“…In both instances, the fraction of aneuploid CTBs increases with gestational age, but does not appear to exert a detrimental effect on the organism. This is in contrast to reports of genomic variations in other organs such as the reproductive system, the human brain or in hematological disorders [44,[53][54][55][56], where an association between aneuploidy and disease could be established [54,[56][57][58]. While it seems that all human tissues are affected by somatic genomic variations [59], albeit to a greatly varying extent, aneuploidy might be missed when present in rare cells [60,61].…”

Genomic instability in the brain: chromosomal mosaicism in schizophrenia

“…Ранее нами [12][13][14][15] была высказана гипотеза о воз-можной связи хромосомной (геномной) нестабильности и соматических вариаций генома в клетках головного мозга с патогенезом шизофрении. Применение молекулярных и цитогенетических технологий в исследованиях последних лет предоставило убедительные данные о том, что хромо-сомная нестабильность проявляется в форме соматиче-ских вариаций генома в клетках разных тканей, включая головной мозг.…”

Genomic Instability in the Brain: Etiology, Pathogenesis and New Biological Markers of Psychiatric Disorders

“…Однако онтогенетические вариации генома при старении более очевидны в исследованиях нормально стареющих клеток и тканей [45][46][47][48][49][50][51]. GIN и CIN (анеуплоидии) вызы-вают широкий спектр болезней и в детстве, и в зрелом возрасте [5,10,15,24]. Помимо этого описаны неко-торые специфические проявления GIN/CIN, такие как унипарентальная дисомия при ограниченном плацентой мозаицизме [52], а также случаи хромосомного мозаи-цизма низкого уровня у детей и взрослых [4][5]7].…”

“…Разными группами исследователей было эксперимен-тально доказано, что спонтанная или спорадическая анеу-плоидия является источником межклеточной вариации генома клеток ЦНС в норме [15,27,64]. Воспроизводимые данные о «нормальном» (непатогенном) уровне споради-ческих хромосомных мутаций (анеуплоидии) позволили сравнить частоту вариаций хромосом в клетках мозга в норме и при психических и нейродегенеративных забо-леваниях.…”

“…Однако, сохраняясь благодаря ошибкам при клеточном (митотическом) делении и последующем отборе нормальных и пораженных (анеуплоидных) клеток, такая нестабильность может дать начало различным патоло-гическим состояниям. В частности, CIN, проявляю-щаяся как соматически приобретенная анеуплоидия, связана с нарушениями пренатального развития, хромо-сомными синдромами, раком и заболеваниями мозга [3,[12][13][14][15][16][17][18]. Поэтому приобретенную геномную неста-бильность, инициированную CIN/анеуплоидией, можно рассматривать, с одной стороны, как феномен, нераз-рывно связанный с развитием мозга, и с другой -как механизм, обусловливающий развитие патологии мозга в постнатальный период.…”