Modulation of Small Conductance Calcium-Activated Potassium (SK) Channels: A New Challenge in Medicinal Chemistry

Abstract

Small conductance calcium-activated potassium (SK) channels are found in many types of neurons as well as in some other cell types. These channels are selective for K(+) and open when intracellular Ca(2+) rises to omega 500 nM. In neurons, this occurs during and after an action potential. Activation of SK channels hyperpolarizes the membrane, thus reducing cell excitability for several tens or hundreds of milliseconds. This phenomenon is called a afterhyperpolarization (AHP). Three subtypes of SK channels (SK1, SK2, SK3) have been cloned and exhibit a differential localization in the brain. SK channels may play a role in physiological and pathological conditions. They may be involved in the control of memory and cognition. Moreover, they are heavily expressed in the basal ganglia (in particular in the substantia nigra, pars compacta) and in the limbic system, suggesting that they may modulate motricity and emotional behaviour. Based on these facts, SK channel subtypes may be a suitable target for developing novel therapeutic agents, but more work is needed to validate these targets. Hence, there is a great need for selective ligands. Moreover, although the risk of peripheral side-effects for SK channel modulators appears to be low, some questions remain to be investigated. Currently, different molecules are known as SK channel modulators. Apamin is a very potent peptidic agent; it produces a strong blockade of these targets which is only very slowly reversible and it has limited selectivity. Dequalinium was found to be an effective blocker. Different chemical modulations on the dequalinium structure led to the discovery of highly potent bis-quinolinium derivatives such as UCL 1684. Other bis-(2-amino-benzimidazole) derivatives are in development. On the other hand, quaternary salts of bicuculline were reported to be effective in inhibiting AHPs. More recent developments on structurally-related molecules revealed that methyl-laudanosine is a new interesting tool for exploring SK channel pharmacology. Finally, a family of compounds has been shown to facilitate SK channel opening. Such compounds may be useful in treating disorders involving neuronal hyperexcitability.

Physiologie, pharmacologie et modélisation de canaux potassiques

“…Ce type d'effet serait intéressant dans le traitement des troubles mnésiques. Au niveau des neurones monoaminergiques, le développement d'un bloqueur sélectif de SK3 pourrait augmenter l'activité des neurones sérotoninergiques dans le raphé dorsal et donc favoriser la libération de sérotonine dans le cadre du traitement de la dépres-sion [1,23]. Le blocage du même sous-type pourrait [40].…”

“…La structure de ces dérivés bis-isoquinolinium ( Figure 5) s'adapte bien au pharmacophore identifié en 2005 qui avait révélé, entre autres, une distance optimale de 5,6 Å entre deux charges positives azotées [44]. Plus récemment, un composé d'une autre classe également accroître l'excitabilité des neurones dopaminergiques de la substance noire, ce qui pourrait être utile dans le traitement de certaines maladies liées à un dysfonctionnement de ces systèmes [1,24]. Des études plus récentes ont également présenté les canaux SK comme cibles potentielles dans d'autres pathologies sévères telles que le cancer du sein [4], la fibrillation auriculaire [25] ou encore les désordres cognitifs liés à la schizophrénie [26].…”

“…En revanche, dans les cellules non excitables, cellules épithéliales et immunitaires, l'hyperpolarisation provoquée par l'ouverture des canaux K + favorise l'entrée de calcium (Ca 2+ ) via des canaux calciques indépendants du voltage (par exemple de type transient receptor potential [TRP]) et, par conséquent, augmente la concentration de calcium intracellulaire. Chez l'homme, les canaux K + sont impliqués dans divers processus physiologiques tels que la libération synaptique de neurotransmetteurs dont les fluctuations sous-tendent les phénomènes de mémorisation, la contraction musculaire, et la régulation du rythme cardiaque [1,2]. Dans les cellules non excitables, les canaux K + sont impliqués dans le contrôle du volume cellulaire, la prolifération, l'apoptose, ou encore la migration cellulaire [1][2][3][4][5].…”

“…Chez l'homme, les canaux K + sont impliqués dans divers processus physiologiques tels que la libération synaptique de neurotransmetteurs dont les fluctuations sous-tendent les phénomènes de mémorisation, la contraction musculaire, et la régulation du rythme cardiaque [1,2]. Dans les cellules non excitables, les canaux K + sont impliqués dans le contrôle du volume cellulaire, la prolifération, l'apoptose, ou encore la migration cellulaire [1][2][3][4][5].…”

“…En effet, chez l'homme, plus de 70 gènes différents codent pour des sous-unités K + . Chaque sous-unité possède un nombre variable de domaines transmembranaires (DTM), et une ou plusieurs boucles P (une hélice alpha située 1 …”