Modulation of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase (11βHSD) Activity Biomarkers and Pharmacokinetics of PF-00915275, a Selective 11βHSD1 Inhibitor

Courtney, Ronan; Stewart, Paul M.; Toh, Melvin; Ndongo, Marie-Noella; Calle, Roberto A.; Hirshberg, Boaz

doi:10.1210/jc.2007-1912

Cited by 89 publications

(106 citation statements)

References 16 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…16 Inhibition of 11b-HSD1 by PF915275 was not toxic to NHEKs up to 10 mM; therefore, we used this dose in further experiments ( Fig. 2A).…”

Section: Inhibition Of 11b-hsd1 Reversed Egf-induced Immunosuppressiomentioning

confidence: 99%

Local cortisol activation is involved in EGF-induced immunosuppression

Matsumura

Terao

Itami

et al. 2017

Journal of Dermatological Science

View full text Add to dashboard Cite

“…16 Inhibition of 11b-HSD1 by PF915275 was not toxic to NHEKs up to 10 mM; therefore, we used this dose in further experiments ( Fig. 2A).…”

Section: Inhibition Of 11b-hsd1 Reversed Egf-induced Immunosuppressiomentioning

confidence: 99%

Local cortisol activation is involved in EGF-induced immunosuppression

Matsumura

Terao

Itami

et al. 2017

Journal of Dermatological Science

View full text Add to dashboard Cite

“…Az inhibitorok közül a PF-00915275 a prednizolon generációs teszt és a vizeletmetabolit-reakciók alapján szelektív 11-β-HSD-1-gátló szernek bizonyult, és alkalmazása az összes tesztelt dózisban biztonságos volt [36].…”

Section: A 11-β-hsd-1 Szintetikus Gátlószerei Mint íGéretes Terápiásunclassified

“…62 egészséges férfi és nő két hétig kapta a készítményt. Az eredmények szerint a PF-00915275 biztonságos és tolerálható szelektív 11-β-HSD-1-gátlónak bizonyult, a hatást a vérben és a vizeletben található biomarkerek igazolták [36].…”

Section: Klinikai Vizsgálatokban Kipróbált 11-β-hsd-1-gátlókunclassified

Importance of the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme in clinical disorders

et al. 2013

View full text Add to dashboard Cite

A glükokortikoidok szabályozzák a szénhidrát-és aminosav-anyagcserét, modulálják az immunrendszer működé-sét és a stresszre adott válaszreakciókat. Elégtelen, illetve fokozott szekréciójuk jellegzetes kórképeket okoz. A szervezet glükokortikoidhormon-ellátottsága mellett az utóbbi évtizedben előtérbe került az adott szövetekben loká-lisan képződő glükokortikoidok patofi ziológiai szerepének kutatása. A lokális glükokortikoidellátottság egyik kulcsenzime a sejtek endoplazmatikus reticulumában elhelyezkedő 11-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz enzim 1-es és 2-es típusa, amelyek az inaktív kortizon és az aktív kortizol közötti kétirányú átalakulást katalizálják. Az 1-es tí-pusú enzim elsősorban a kortizon aktiválásában játszik szerepet és főként a májban, gonádokban, zsírszövetben, agyban és csontban a biológiailag aktív kortizol lokális képződéséért felelős. Az enzimet kódoló gén az 1-es kromoszómán található. A szerzők jelen munkájukban összefoglalják a 11-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz enzim 1-es típusának működésével kapcsolatba hozható klinikai és (kór)élettani folyamatokat. Összefoglalójukban áttekintik az enzimaktivitás gátlásában szerepet játszó genetikai variánsokkal kapcsolatos legfontosabb ismereteket és az enzimaktivitást gátló vegyületekkel szerzett tapasztalatokat. Az eredmények összegzéséből kitűnik, hogy bár ismereteink sok területen még hiányosak, az 1-es típusú enzim működésének és/vagy termelődésének gyógyszeres befolyásolása ígéretes terápiás lehetőséget jelenthet elhízásban, csontritkulásban vagy akár cukorbetegségben szenvedő betegek kezelésében. Orv. Hetil., 2013, 154, 283-293. Kulcsszavak: kortizol, kortizon, szövetspecifi kus glükokortikoidhatás, 11-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 1-es típus Importance of the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme in clinical disordersGlucocorticoids play an important role in the regulation of carbohydrate and amino acid metabolism, they modulate the function of the immune system, and contribute to stress response. Increased and decreased production of glucocorticoids causes specifi c diseases. In addition to systemic hypo-or hypercortisolism, alteration of local synthesis and metabolism of cortisol may result in tissue-specifi c hypo-or hypercortisolism. One of the key enzymes participating in the local synthesis and metabolism of cortisol is the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme. Two isoforms, type 1 and type 2 enzymes are located in the endoplasmic reticulum and catalyze the interconversion of hormonally active cortisol and inactive cortisone. The type 1 enzyme mainly works as an activator, and it is responsible for the generation of cortisol from cortisone in liver, adipose tissue, brain and bone. The gene encoding this enzyme is located on chromosome 1. The authors review the physiological and pathophysiological processes related to the function of the type 1 11β-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme. They summarize the potential signifi cance of polymorphic variants of the enzyme in clinical diseases as well as knowledge related to inhibitors of...

show abstract

“…Several and distinct selective 11 -HSD1 inhibitors are being produced, developed and tested in vitro, ex vivo and in vivo, in normal animals, rodent models of metabolic alterations or disease (hyperglycemia, dyslipidemia, atherosclerosis, IR, T2DM, obesity, diet-induced obesity and/or MetSyn) and some of them already in humans, healthy or not (Alberts et al, 2002;Alberts et al, 2003;Barf et al, 2002;Bhat et al, 2008;Bujalska et al, 2008a;Cho et al, 2009;Cooper & Stewart, 2009;Coppola et al, 2005;Courtney et al, 2008;Feig et al, 2011;Gathercole & Stewart, 2010;Ge et al, 2010;Hermanowski-Vosatka et al, 2005;Hollis & Huber, 2011;Hughes et al, 2008;Hult et al, 2006;Johansson et al, 2008;Julian et al, 2008;J. Liu et al, 2011;Morgan et al, 2009;Morgan & Tomlinson, 2010;Morton, 2010;Park et al, 2011;Rosenstock et al, 2010;U.…”

Section: β-Hsd1 Inhibition Studiesmentioning

confidence: 99%

“…11 -HSD2 is expressed principally in the distal nephron, where it inactivates cortisol to cortisone and thereby protects MR from cortisol (Andrews et al, 2003;Edwards et al, 1988;Ferrari, 2010;Funder et al, 1988;Palermo et al, 2004). PF-915275 is a potent and selective 11 -HSD1 inhibitor, without adverse side effects in a wide range of orally tested doses, that is selective for the human and primate enzymes (Bhat et al, 2008;Courtney et al, 2008). A modest pharmacodynamic effect of PF-915275 on 11 -HSD1 activity in the healthy human liver is reported, but experiments to assess its inhibitory effect in the AT have not been performed (Courtney et al, 2008;Hollis & Huber, 2011).…”

Section: Human 11β-hsd1 Inhibition Studiesmentioning

confidence: 99%