Mimicking and surpassing the xenograft model with cancer-on-chip technology

Abstract

Organs-on-chips are in vitro models in which human tissues are cultured in microfluidic compartments with a controlled, dynamic micro-environment. Specific organs-on-chips are being developed to mimic human tumors, but the validation of such ‘cancer-on-chip’ models for use in drug development is hampered by the complexity and variability of human tumors. An important step towards validation of cancer-on-chip technology could be to first mimic cancer xenograft models, which share multiple characteristics with human cancers but are significantly less complex. Here we review the relevant biological characteristics of a xenograft tumor and show that organ-on-chip technology is capable of mimicking many of these aspects. Actual comparisons between on-chip tumor growth and xenografts are promising but also demonstrate that further development and empirical validation is still needed. Validation of cancer-on-chip models to xenografts would not only represent an important milestone towards acceptance of cancer-on-chip technology, but could also improve drug discovery, personalized cancer medicine, and reduce animal testing.

Tumor xenografts as the model for a preclinical trials of genetically modified cell therapy

“…Успешное протекание данных процессов приводит к макроскопическому увеличению объема опухоли. Типично размер опухолевого ксенотрансплантата, введенного местно, увеличивается со 100 мм 3 (диаметр 6 мм) до 1000 мм 3 (диаметр 12 мм) за несколько недель [1]. Время удвоения ксенотрансплантированных опухолевых клеток in vivo существенно превосходит время удвоения тех же клеток в условиях in vitro и варьирует от 39 до 100 ч [2].…”

“…Для создания ксенотрансплантированных опухолей наиболее широкое применение получили опухолевые линии из панели NCI60, состоящей из 60 наиболее хорошо охарактеризованных опухолевых клеточных линий человека [1]. Однако, как видно из табл.…”

“…Не менее важно, что с течением времени в организме мыши происходит изменение концентрации введенного терапевтического агента. Так, после начального пика концентрации в крови терапевтического агента, в том числе клеточного препарата, происходит его распределение в тканях и накопление в органах-мишенях с последующим метаболизмом и выведением из тканей, что приводит к необходимости вычисления дозировки и кратности введения, достаточных для достижения терапевтического эффекта [1], приближая модель к клиническим условиям.…”

“…Несмотря на то что уже продолжительное время происходит стандартизация модели опухолевых ксенотрансплантатов за счет использования хорошо охарактеризованных линий опухолевых клеток, линий инбредных мышей и применения современных методов визуализации опухоли in vivo для изучения ее роста, все еще остается множество причин, приводящих к вариации полученных экспериментальных данных. Так, причиной вариаций в успешности трансплантации опухоли и динамике ее роста даже у инбредных мышей могут быть пол мышей, состав микробиоты кишечника и стрессовые условия внешней среды [1]. Используемые опухолевые линии, прошедшие длительные периоды пассирования in vitro, могут не отражать реальные фенотип и морфологию первичных опухолей [34], что может приводить к неадекватной оценке терапевтического эффекта изучаемых клеточных препаратов.…”

“…И в будущем «рак на чипе» может стать наиболее удобной моделью тестирования противоопухолевых препаратов за счет возможности одновременного тестирования сразу множества фармакологических и клеточных препаратов на множестве гетерогенных видов опухолевых клеток, в том числе полученных от пациентов, что откроет дверь к быстрому персонализированному подбору препаратов, который сейчас ограничен длительностью постановки модели опухолевых ксенотрансплантатов [60]. Также «рак на чипе» может обеспечить условия тестирования, недоступные для ксенотрансплантатной модели, например взаимодействие с клетками стромы и иммунной системы человека, и снизить вероятность экспериментальных вариаций за счет строго регламентированного производства [1].…”