Microglial P2X₇receptor expression is accompanied by neuronal damage in the cerebral cortex of the APP_swe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer's disease

Abstract

The possibility that P2X7 receptor (P2X7R) expression in microglia would mediate neuronal damage via reactive oxygen species (ROS) production was examined in the APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer's disease (AD). P2X 7 R was predominantly expressed in CD11b-immunopositive microglia from 3 months of age before Aβ plaque formation. In addition, gp91 phox , a catalytic subunit of NADPH oxidase, and ethidium fluorescence were detected in P2X 7 R-positive microglial cells of animals at 6 months of age, indicating that P2X 7 R-positive microglia could produce ROS. Postsynaptic density 95-positive dendrites showed significant damage in regions positive for P2X 7 R in the cerebral cortex of 6 month-old mice. Taken together, up-regulation of P2X 7 R activation and ROS production in microglia are parallel with Aβ increase and correlate with synaptotoxicity in AD.

Alzheimer’s amyloid-β peptide disturbs P2X7 receptor-mediated circadian oscillations of intracellular calcium

“…Furthermore, previous studies indicated that an altered activity of the purinergic P2X7 receptor mediates the pro-inflammatory processes in a transgenic AD model and in brains of AD patients [46,49,59]. The observation that Aβ may cause ATP release from microglia, and that P2X7 receptor is an obligate participant in microglia activation by Aβ, put the role of ATP and P2 receptors as a key event in neurodegeneration [42,63].…”

Inflammation and Brain Aging

“…В клетках микроглии P2X7 рецепторы регулируют клю-чевые события их активации при воспалении, например секрецию цитокинов, продукцию свободных радикалов, в т.ч. при хронической нейродегенерации [12].…”

Relação entre a formação de radicais livres e a doença de alzheimer: revisão sistemática

“…Alterações decorrentes do acúmulo de amiloide O acúmulo de βA provoca disfunção respiratória e bioenergética por diminuição de piruvato desidrogenase, citocromo oxidase e superóxido dismutase 2 (SOD-2) 36,37 e aumento de cálcio intracelular após desestabilização do potencial de membrana mitocondrial; 27 aceleração da senescência de células progenitoras neurais do hipocampo; 38 ativação do processo inflamatório com consequente liberação de citocinas 13 e ativação microglial, 29,38,39 com todos esses caminhos culminando no aumento de EROs mitocondriais, que possivelmente estariam envolvidos na formação das placas de amiloide. 36 As EROs promovem a regulação positiva do gene regulador da calcineurina, que inibe a proteína de atuar como fosfatase da proteína tau, resultando em hiperfosforilação da proteína tau e consequente formação de emaranhados neurofibrilares envolvidos na patologia da doença de Alzheimer (DA), causando falha sináptica e apoptose.…”

“…37 A ativação microglial libera ATP, que ativa o canal responsável pelo influxo de Ca 2+ , ocorrendo oxidação de NADPH e produção de EROs, resultando em dano neuronal e disfunção cerebrovascular. 38 O estímulo ocorre mais fortemente a partir da forma fibrilar do amiloide, mas a forma solúvel também é capaz de provocar estímulos, demonstrando que o estresse oxidativo ocorre mesmo no início da DA. 29,38 O dano promovido pela ativação microglial ocorre principalmente pela produção de citocinas, quimiocinas e EROs, que também participam da senescên-cia celular 39,40 e que podem debilitar a via TGFβ1-Smad3, envolvida com a modulação da ativação da micróglia, provocando maior produção de agentes oxidantes.…”