Mechanisms of dexamethasone-induced disturbed sleep and fatigue in paediatric patients receiving treatment for ALL

Abstract

Background Dexamethasone contributes to high cure rates in pediatric acute lymphoblastic leukaemia (ALL) but significantly and adversely alters sleep and fatigue. Herein we explored three mechanisms (pharmacokinetics, serum albumin, and pharmacogenetics) through which dexamethasone may cause debilitating fatigue and disrupted sleep. Methods We enrolled 100 patients on a 10-day study: 5 days of no dexamethasone (OFF DEX) followed by 5 days of dexamethasone (ON DEX) during continuation chemotherapy. Sleep variables were collected with continuous actigraphy on Days 1 through 5, both OFF DEX and ON DEX. On Days 2 and 5 of each 5-day period, parents and patients 7 years of age and older completed a sleep diary and Fatigue Scale questionnaire. Blood was collected at 0 (pre-dexamethasone), 1, 2, 4, and 8 hours after the first oral dexamethasone dose for pharmacokinetic analysis. Serum albumin concentration was retrospectively analyzed in stored samples. Patient DNA was genotyped for 99 polymorphic loci in candidate genes associated with glucocorticoid metabolism. Results Dexamethasone clearance was significantly greater in younger patients than in older ones and in lower risk patients. In multiple regression models, risk group was significantly related to pharmacokinetic parameters. We found that polymorphisms in three genes (AHSG, IL6, POLDIP3) were significantly associated with sleep measures but not fatigue. Conclusion Risk group had the most significant relationship with disrupted sleep in patients while on dexamethasone. Serum albumin levels had neither a direct relationship with sleep or fatigue variables nor an indirect relationship through systemic exposure to dexamethasone. We identified candidate genes that may help explain the adverse events of disrupted sleep in pediatric patients receiving dexamethasone.

Avaliação da fadiga em crianças e adolescentes hospitalizados com câncer e sua relação com padrão de sono e qualidade de vida relaconada à saúde

“…Os adolescentes também frequentemente se envolvem em comportamentos negativos ao sono, tais como manter diferentes horários de sono nos dias de semana e fins de semana e se engajar em atividades estimulantes, antes de dormir, que podem perturbar os padrões de sono-vigília (ERICKSON et al, 2011;HINDS et al, 2007;MEESKE et al, 2004 Litsenburgh e colaboradores (2011). Entretanto, a literatura tem encontrado evidências ao uso da mesma (HINDS et al, 2007;PAYNE, 2004;VALLANCE et al, 2010;YEH et al, 2008).…”

“…Os tipos de câncer mais prevalentes foram as leucemias (GENC;HINDS et al, 2007c;HINDS et al, 2007d;MEESKE et al, 2004;SANFORD et al, 2008;STREMLER, 2010;VALLANCE et al, 2010;ZUPANEC;YEH et al, 2011). Três estudos somente utilizaram pacientes com leucemias (HINDS et al, 2007c;VALLANCE et al, 2010;ZUPANEC;STREMLER, 2010), um associou leucemia e tumor cerebral (MEESKE et al, 2004) e um leucemia e tumor sólido (HINDS et al, 2007d).…”

“…Três estudos somente utilizaram pacientes com leucemias (HINDS et al, 2007c;VALLANCE et al, 2010;ZUPANEC;STREMLER, 2010), um associou leucemia e tumor cerebral (MEESKE et al, 2004) e um leucemia e tumor sólido (HINDS et al, 2007d). Cinco estudos (ERICKSON et al, 2011;PERDIKARIS et al, 2009;PERDIKARIS et al, 2008;SILVA, 2009;TOMLINSON et al, 2011) apresentaram população com diagnósticos de cânceres diversos, sendo que dois deles excluíram apenas pacientes com tumores cerebrais (ERICKSON et al, 2011;PERDIKARIS et al, 2009) e dois incluíram apenas crianças e adolescentes sem chance de cura (KURASHIMA, 2007;TOMLINSON et al, 2011).…”

“…Fatigue Scale-Parent (FS-P), separadamente ou em conjunto (ERICKSON et al, 2011;GENC e CONK, 2008;HINDS et al, 2007d;KURASHIMA, 2007;PERDIKARIS et al, 2009;SANFORD et al, 2008;VALLANCE et al, 2010;YEH et al, 2011;ZUPANEC, JONES, STREMLER, 2010), enquanto cinco estudos utilizaram a PedsQL™…”

“…Oito deles estavam relacionados à avaliação do padrão de sono (ERICKSON et al, 2011;HINDS et al, 2007c;HINDS et al, 2007d;PERDIKARIS et al, 2008;SANFORD et al, 2008;SILVA, 2009;VALLANCE et al, 2010;ZUPANEC;STREMLER, 2010;), sendo que dentre eles, estão o Actigraph (HINDS et al, 2007c;HINDS et al, 2007d;PERDIKARIS et al, 2008;SANFORD et al, 2008;VALLANCE et al, 2010) Com relação à validação semântica e psicométrica dos instrumentos utilizados, a maioria dos estudos citou que o instrumento já fora validado para aquela língua e população (ERICKSON et al, 2011;GENC;HINDS et al, 2007d;PERDIKARIS et al, 2008;PERDIKARIS et al, 2009;SANFORD et al, 2008;SILVA, 2009;TOMLINSON et al, 2011;ZUPANEC;STREMLER, 2010,). Dois estudos não forneceram informações sobre a validação dos instrumentos (HINDS et al, 2007c;VALLANCE et al, 2010); três relataram a validade e a confiabilidade dos instrumentos, adquirida por meio de estudos anteriores (ERICKSON et al, 2011;PERDIKARIS et al, 2008;TOMLINSON et al, 2011;ZUPANEC;STREMLER, 2010) e em dois estudos, a confiabilidade da escala de fadiga foi apresentada por meio do coeficiente alfa de Cronbach (HINDS et al, 2007c;KURASHIMA, 2007 …”