Mécanisme d’activation de l’oncogène<i>BRAF</i>

Lavoie, Hugo; Therrien, Marc

doi:10.1051/medsci/2010265459

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“…Non seulement la formation d'un tel complexe permet le recrutement de MEK à RAF, mais il participe directement au mécanisme d'activation de RAF où KSR joue un rôle essentiel indépendamment de sa propriété de protéine d'échafaudage [24]. En effet, la formation du dimère KSR-RAF induit l'adoption d'une conformation active par RAF [31,32]. Chez les mammifères, deux des trois homologues de CNK, CNK1 et CNK2, interagissent également avec RAF et jouent un rôle dans la signalisation MAPK.…”

Section: Apport Des Modèles Génétiquesunclassified

La signalisation RTK/RAS/ERK élargie

Ashton‐Beaucage

Therrien

2010

Med Sci (Paris)

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Section: Apport Des Modèles Génétiquesunclassified

La signalisation RTK/RAS/ERK élargie

Ashton‐Beaucage

Therrien

2010

Med Sci (Paris)

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“…L'activation des kinases RAF constitue une des anomalies les plus fréquemment retrouvées dans les cancers humains [1,41]. Le plus souvent, les kinases RAF sont activées par le biais de dérè-glements de l'activité des récepteurs à activité tyrosine kinase (typiquement le récepteur de l'EGF, epidermal growth factor) ou des petites protéines G de la famille RAS (des mutations activatrices de ces GTPases sont fréquemment détectées dans les tumeurs du côlon ou du pancréas).…”

Section: Kinases Raf Et Survie De La Cellule Cancéreuseunclassified

Régulation de la survie cellulaire par les kinases de la famille RAF

Galmiche

Ezzoukhry

2010

Med Sci (Paris)

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Structure et régulation des kinases RAFL'activation des kinases RAF est un des paramètres biochimiques les plus fréquemment altérés dans les tumeurs humaines [1]. Du fait de leur rôle oncogénique, les kinases de la famille RAF 1 ont d'emblée attiré l'attention des biologistes intéressés par la transduction du signal et la physiologie des cellules cancéreuses. Chez les mammifères, la famille des kinases RAF est constituée de trois membres : A-RAF, B-RAF et C-RAF (anciennement Raf-1) [1]. Ces trois isoformes sont codées par des gènes distincts mais présentent d'importantes homologies de séquence (Figure 1). Elles partagent une organisation commune avec un domaine carboxy-terminal qui porte l'activité sérine/thréo-nine kinase, alors que le domaine amino-terminal est régulateur et possède la particularité essentielle d'interagir avec les protéines RAS activées. Le domaine amino-terminal concentre l'essentiel des différences de séquence entre les kinases RAF. Chez les vertébrés, les kinases RAF sont généralement exprimées dans tous les tissus, mais à des niveaux différents [1]. Les isoformes de RAF diffèrent entre elles en termes d'activité kinase. Toutes trois sont capables d'activer une unique cible, MEK1/2 (voir Glossaire), mais présentent d'importantes différences d'activité vis-à-vis de ce substrat [2][3][4][5][6]. Globalement, B-RAF est 1 Voir le glossaire. la kinase la plus active et constitue probablement le principal activateur physiologique de la cascade MEK-ERK. La distribution subcellulaire des isoformes est également différente, notamment au niveau des membranes cellulaires. Alors que C-RAF interagit avec la mitochondrie, A-RAF est présent au niveau endosomal, et B-RAF est cytosolique [7]. L'ensemble de ces particularités suggère que, au-delà de la capacité partagée à activer MEK, chaque isoforme est impliquée dans des régulations cellulaires spécifiques. L'interaction des GTPases RAS avec les kinases RAF est un événement critique pour leur activation. Suivant un modèle généralement accepté, cette interaction active directement les kinases RAF en prévenant une interaction inhibitrice entre les domaines amino-terminal régulateur et carboxy-terminal kinase [8,9]. En plus de leur effet activateur direct, les petites protéines G de la famille RAS favorisent le recrutement des kinases RAF au niveau de structures membranaires spécialisées consistant en un regroupement local des isoformes de RAS entre elles [10]. À ce niveau, la présence de proté-ines d'échaffaudage comme KSR (kinase suppressor of Ras) et l'activité moindre des phosphatases facilitent la signalisation par les kinases RAF [10,11]. En plus de l'interaction avec RAS, les phosphorylations/ déphosphorylations jouent un rôle régulateur essentiel pour l'activité des RAF. Une région concentre plusieurs sites de phosphorylations stimulant directement l'activité des RAF kinases : il s'agit de la région N (nega-> Les protéines RAF (A-RAF, B-RAF et C-RAF) constituent une famille de kinases jouant un rôle déterminant dans des événements cellulaires aussi im...

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How Genetics Has Helped Piece Together the MAPK Signaling Pathway

Ashton‐Beaucage

Therrien

2016

Methods in Molecular Biology

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Cells respond to changes in their environment, to developmental cues, and to pathogen aggression through the action of a complex network of proteins. These networks can be decomposed into a multitude of signaling pathways that relay signals from the microenvironment to the cellular components involved in eliciting a specific response. Perturbations in these signaling processes are at the root of multiple pathologies, the most notable of these being cancer. The study of receptor tyrosine kinase (RTK) signaling led to the first description of a mechanism whereby an extracellular signal is transmitted to the nucleus to induce a transcriptional response. Genetic studies conducted in drosophila and nematodes have provided key elements to this puzzle. Here, we briefly discuss the somewhat lesser known contribution of these multicellular organisms to our understanding of what has come to be known as the prototype of signaling pathways. We also discuss the ostensibly much larger network of regulators that has emerged from recent functional genomic investigations of RTK/RAS/ERK signaling.

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La signalisation RTK/RAS/ERK élargie

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