La signalisation RTK/RAS/ERK élargie

Ashton‐Beaucage, Dariel; Therrien, Marc

doi:10.1051/medsci/201026121067

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“…Ras, a small G-protein, is an important signaling mediator which leads to activation of mitogen-activated protein kinase kinases 1,2 (MEK1,2) which activate ERKs(17). Recent evidence indicates that CpG-ODN administration activates the ERK signaling pathway (18).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

The Toll-Like Receptor 9 Agonist, CpG-Oligodeoxynucleotide 1826, Ameliorates Cardiac Dysfunction After Trauma-Hemorrhage

Zhang

Gao²,

Ha³

et al. 2012

Shock

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Cardiovascular collapse is the major factor contributing to the mortality of trauma-hemorrhage (T-H) patients. Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in T-H-induced cardiac dysfunction. This study evaluated the role of TLR9 agonist, CpG-ODN 1826, in cardiac functional recovery after T-H. Trauma-hemorrhage was induced in a murine model by soft tissue injury and blood withdrawals from the jugular vein to a mean arterial pressure of 35±5 mm Hg. Mice were treated with CpG-ODN 1826 (10 µg/30g body weight) by intra-peritoneal injection one hour prior to T-H (N=5–8/group). Hemodynamic parameters were measured before, during hemorrhage, and at 60 min after T-H. Trauma-hemorrhage significantly decreased the mean arterial pressure and left ventricular pressure compared with sham controls. In contrast, CpG-ODN administration significantly attenuated the decrease in arterial pressure and left ventricular pressure due to T-H. Trauma-hemorrhage markedly decreased myocardial levels of phosphorylated Akt by 57.9%. However, CpG-ODN treatment significantly blunted the decrement in phospho-Akt by activating the PI3K/Akt signaling pathway. The PI3K inhibitor LY294002 partially abolished CpG-induced cardioprotection, indicating that additional signaling pathways are involved in the protective effect of CpG-ODN after T-H. We observed that CpG-ODN treatment also significantly attenuated the decrease in myocardial phospho-ERK levels after T-H. Inhibition of ERK by U0126 also partially abolished the cardioprotective effect of CpG-ODN after T-H. Our data suggests that CpG-ODN significantly attenuates T-H-induced cardiac dysfunction. The mechanisms involve activation of both PI3K/Akt and ERK signaling pathways. The TLR9 agonist, CpG-ODN 1826, may provide a novel treatment strategy for preventing or managing cardiac dysfunction and enhancing recovery in T-H patients.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

The Toll-Like Receptor 9 Agonist, CpG-Oligodeoxynucleotide 1826, Ameliorates Cardiac Dysfunction After Trauma-Hemorrhage

Zhang

Gao²,

Ha³

et al. 2012

Shock

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“…Learning Disability in RASopathies http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.69571 RAS genes, including HRAS, NRAS and KRAS, encode for small guanosine nucleotide-bound GTPases which are positively matched with different kind of receptors, inducing a transformation in an active GTP-bound form and an inactive Guanosine Diphosphate (GDP) bound form. Activation of RAS through receptor tyrosine kinases (RTKs) occurs thanks to recruitment of the adaptor protein growth factor receptor bound protein 2 (GRB2) and son of sevenless (SOS) which increase the level of active GTP-bound Ras [36][37][38].…”

Section: The Ras/mitogen-activated Protein Kinase (Mapk) Pathwaymentioning

confidence: 99%

“…Among the negative regulators of this cascade, neurofibromin 1 (NF1) is a GTPase-activating protein that is a negative regulator of RAS (RAS-GAP) and the Sprouty-related protein with an EVH-1 domain SPRED1 [16,[35][36][37][38][39].…”

Section: The Ras/mitogen-activated Protein Kinase (Mapk) Pathwaymentioning

confidence: 99%

Learning Disability in RASopathies

Maccora¹,

Monica²,

Traficante³

et al. 2017

Learning Disabilities - An International Perspective

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Learning disabilities are relatively common conditions in pediatric population. The incidence of learning disability ranges from 1% to 17%, reflecting that learning disability may be not a single clinical entity but a wide distribution of cognitive traits in the population. As reported by the American Association on Intellectual and Developmental Disabilities (AAIDD), among the prenatal learning disability causes, chromosomal disorders, genetic syndromes, and inborn errors of metabolism must be taken into account. In this chapter, we will focus the attention on RASopathies, genetic disorders characterized by germline mutations in the RAS-MAPK pathway whose role is crucial in the regulation of the cell cycle, differentiation, growth, and cell senescence. This group of disorders includes Noonan syndrome, neurofibromatosis type 1, Costello syndrome (CS), Legius syndrome, Noonan syndrome with multiple lentigines, and cardiofaciocutaneous syndrome. Mutations in RAS-MAPK pathways lead to impairments in synaptic plasticity, necessary for normal brain function, especially for learning and memory. Variation across the RAS/ MAPK pathway syndromes suggests that different gene mutations affecting this pathway can have markedly different developmental effects.

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“…Ce mécanisme a émergé avec l'apparition des organismes multicellulaires, sans doute pour coordonner la communication cellulaire au sein d'un organisme complexe [1]. Bien que très sophistiquée, la signalisation pTyr résulte de la combinaison de trois mécanismes moléculaires élémentaires que sont : (1) la phosphorylation du substrat, permettant l'activation du signal, (2) l'interaction avec une protéine effectrice contenant un domaine d'interaction protéine-protéine SH2, assurant la lecture du signal, et (3) la déphosphorylation du substrat, conduisant à l'arrêt du signal [2,31]. Ce mécanisme de signalisation est extrê-mement régulé afin d'éviter toute réponse cellulaire inappropriée, ce qui explique le taux cellulaire basal si faible de pTyr.…”

unclassified

Analysein vivode la signalisation tumorale induite par les tyrosine-kinases par protéomique quantitative

2014

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> Les tyrosine-kinases (TK) régulent la signalisation intracellulaire induite par de nombreux stimulus extracellulaires et conduisent à la croissance ou à l'adhésion cellulaires. La dérégulation de leur activité leur confère des propriétés oncogéniques qui contribuent à la formation de cancers chez l'homme. Cependant, les voies de signalisation impliquées ne sont que partiellement élucidées. Dans ce contexte, l'analyse par spectrométrie de masse de type SILAC (stable isotope labelling with amino acids in cell culture) permet de caractériser l'ensemble des substrats et la dynamique de phosphorylation activée par ces TK. Cette approche a ainsi mis en évidence une complexité inattendue de la signalisation oncogénique induite par la TK Src dans les cellules de cancer colorectal (CCR). Dans cette revue, nous décrivons une nouvelle méthode de type SILAC appliquée à des modèles in vivo de tumeurs humaines xénogreffées chez la souris immunodéprimée. L'application de cette méthode aux tumeurs colorectales a révélé des différences importantes dans la signalisation dépendante de Src in vivo et in vitro. Enfin, nous discutons l'intérêt du SILAC par rapport à d'autres méthodes de protéomique in vivo, ainsi que dans ses applications en cancérologie. < des résidus sérine (Ser) et thréonine (Thr), et pour seulement 0,8 % sur des résidus tyrosine (Tyr). Bien que très minoritaire, la phosphorylation sur Tyr (pTyr) constitue un mécanisme majeur dans la régulation de ces réponses cellulaires. Ce mécanisme a émergé avec l'apparition des organismes multicellulaires, sans doute pour coordonner la communication cellulaire au sein d'un organisme complexe [1]. Bien que très sophistiquée, la signalisation pTyr résulte de la combinaison de trois mécanismes moléculaires élémentaires que sont : (1) la phosphorylation du substrat, permettant l'activation du signal, (2) l'interaction avec une protéine effectrice contenant un domaine d'interaction protéine-protéine SH2, assurant la lecture du signal, et (3) la déphosphorylation du substrat, conduisant à l'arrêt du signal [2,31]. Ce mécanisme de signalisation est extrê-mement régulé afin d'éviter toute réponse cellulaire inappropriée, ce qui explique le taux cellulaire basal si faible de pTyr. En effet, la dérégulation d'une de ces trois actions conduit à de nombreuses pathologies humaines. Par exemple, les TK sont fréquemment déré-gulées dans les cancers où elles jouent un rôle important dans la progression tumorale [3]. Ainsi, les TK sont devenues des cibles pharmacologiques attractives en thérapie anticancéreuse, et certains inhibiteurs de ces enzymes constituent des médicaments très efficaces [4,5] Les tyrosine-kinasesLa cellule normale reçoit et répond à des signaux extracellulaires provenant de son microenvironnement qui contrôlent sa croissance, sa morphologie, son métabolisme et sa motilité. L'exécution correcte de ces différents processus biologiques est assurée par l'activation de signaux chimiques intracellulaires complexes qui aboutissent à la réponse cellulaire adéquate. La phospho...

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La signalisation RTK/RAS/ERK élargie

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The Toll-Like Receptor 9 Agonist, CpG-Oligodeoxynucleotide 1826, Ameliorates Cardiac Dysfunction After Trauma-Hemorrhage

The Toll-Like Receptor 9 Agonist, CpG-Oligodeoxynucleotide 1826, Ameliorates Cardiac Dysfunction After Trauma-Hemorrhage

Learning Disability in RASopathies

Analysein vivode la signalisation tumorale induite par les tyrosine-kinases par protéomique quantitative

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