Loss-of-function mutations in FGFR1 cause autosomal dominant Kallmann syndrome

Development of the upper lip: Morphogenetic and molecular mechanisms

“…In addition, despite broad overlapping expression of Fgfr1 and Fgfr2 in the developing facial primordia, analysis of various mutations in these genes in mice have demonstrated essential roles of Fgf signaling in neural crest migration, survival, proliferation, and patterning of both the facial epithelia and mesenchyme (Trokovic et al, 2003;Rice et al, 2004). These, together with the recent findings that nonsense mutations and deletions in the FGFR1 gene in humans cause Kallmann syndrome, an autosomal dominant disorder characterized by infertility and anosomia but in which 5% of patients have CLP (Dode et al, 2003;Kim et al, 2005), indicate that Fgf signaling plays essential roles in midfacial growth and upper lip development.…”

Studies of genes in the FGF signaling pathway and oral clefts with or without dental anomalies

“…Mutations in FGFR1 cause autosomal dominant Kallmann syndrome, which includes clefts in 30% of the cases and tooth agenesis in 7% [Dodé et al, 2003]. Sequencing of the coding region of genes in the FGF signaling pathway in nonsyndromic cleft cases revealed that missense and nonsense mutations in FGF genes might contribute to approximately 3% of nonsyndromic cleft lip and palate [Riley et al, 2007].…”

Syndrome de Kallmann De Morsier : Insuffisance de signalisation par les FGF ?

“…< [4]. Si certaines résultent de la perte simultanée de gènes voisins consécutive à une délétion chromosomique chez de rares individus [1,8], la plupart sont directement liées à la mutation d'un des gènes responsables de cette maladie [1,9]. Dans ce cas, ces anomalies peuvent être pré-sentes dans différentes formes génétiques de la maladie, avec toutefois une prévalence variable.…”

“…Deux observations viennent à l'appui de cette hypothèse. Dans quatre des cinq familles atteintes de la forme KAL-2 chez lesquelles nous avons pu étudier la transmission de la mutation de FGFR1 à la dernière génération, c'est la mère, asymptomatique, qui était porteuse de la mutation [1]. Par ailleurs, alors que les souris génétiquement déficientes en Fgfr1 dans le télencéphale ont, comme dans la maladie humaine, une aplasie des bulbes olfactifs (voir plus loin) et meurent peu après la naissance, incapables de s'alimenter du fait de l'anosmie, ce phénotype n'est observé que chez les souris mutantes homozygotes.…”

“…

HardelinDouze ans après l'isolement du gène KAL1 responsable de la forme liée au chromosome X de la maladie, une nouvelle étape vient d'être franchie dans la compréhension de la pathogénie du syndrome de Kallmann De Morsier avec l'identification de mutations du gène codant pour FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1) (Figure1) chez certains individus atteints d'une forme autosomique dominante de la maladie [1]. Ce syndrome associe l'absence de puberté spontanée, par défaut de production de la gonadolibérine (GnRH, hormone hypothalamique qui contrôle l'axe endocrinien de la reproduction) [2], à une absence plus ou moins complète d'odorat (anosmie), en rapport avec une anomalie de la formation des bulbes olfactifs mise en évidence par l'étude anatomoclinique de De Morsier [3].

…”