Syndrome de Kallmann De Morsier : Insuffisance de signalisation par les FGF ?

Abstract

HardelinDouze ans après l'isolement du gène KAL1 responsable de la forme liée au chromosome X de la maladie, une nouvelle étape vient d'être franchie dans la compréhension de la pathogénie du syndrome de Kallmann De Morsier avec l'identification de mutations du gène codant pour FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1) (Figure1) chez certains individus atteints d'une forme autosomique dominante de la maladie [1]. Ce syndrome associe l'absence de puberté spontanée, par défaut de production de la gonadolibérine (GnRH, hormone hypothalamique qui contrôle l'axe endocrinien de la reproduction) [2], à une absence plus ou moins complète d'odorat (anosmie), en rapport avec une anomalie de la formation des bulbes olfactifs mise en évidence par l'étude anatomoclinique de De Morsier [3]. Entre ces deux symptômes si différents, il existe en fait un lien qui tient au rapport topographique transitoire, au cours de la vie embryonnaire, entre les neurones qui synthétisent la GnRH et le système olfactif périphérique [4]. Une maladie génétiquement hétérogène, plus fréquente chez les garçonsLe caractère héréditaire de cette maladie est connu depuis la description par Kallmann de trois familles comportant plusieurs garçons atteints [5]. D'autres cas familiaux ont été rapportés par la suite, avec trois modes de transmission possibles: récessif lié au chromosome X, autosomique dominant ou, plus rarement, récessif. Cependant, les cas sporadiques sont de loin les plus fréquents. De plus, l'incidence de la maladie serait trois à cinq fois plus élevée chez les garçons (1:8000) que chez les filles. Le degré variable de l'hypogonadisme et de l'anosmie, même au sein d'une même famille, ainsi que la pénétrance incomplète de la maladie dans des familles où la transmission s'effectue selon le mode dominant, ont été soulignés. Le gène KAL1, responsable de la forme liée au chromosome X de la maladie, a été localisé dans la région Xp22.3 puis identifié en 1991 [6-8], et diverses mutations ponctuelles ou délétions intragéniques ont été mises en évi-dence dans des cas familiaux [9,10]. En revanche, les mutations de KAL1 sont rares dans les cas sporadiques [11]. Ainsi, il semble que la franche prédominance masculine de cette maladie ne puisse pas être expliquée par la prévalence de la forme liée au chromosome X. KAL1 code pour une glycoprotéine modulaire d'environ 95 kDa, l'anosmine-1 (Figure 2), qui est présente localement dans certaines matrices extracellulaires (membranes basales et matrices interstitielles) pendant l'organogenèse [12]. Par une approche de clonage positionnel fondée sur > Le syndrome de Kallmann De Morsier est une maladie du développement embryonnaire qui associe un hypogonadisme central et une anosmie. Alors que des mutations du gène KAL1 codant pour l'anosmine-1, une protéine présente dans certaines matrices extracellulaires pendant l'organogenèse, avaient été mises en évidence dans la forme liée au chromosome X, des mutations du gène qui code pour FGFR1, l'un des récepteurs des fibroblast growth factors (FGF), ont été récemm...

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux masculins, quelles données récentes ?

“…Cette glycoprotéine intervient dans la migration des neurones à GnRH qui se fait en association avec les neurones olfactifs dès la sixième semaine du développement embryonnaire chez le foetus humain ; elle est retrouvée au niveau des bulbes olfactifs, ce qui l'implique dans leurs premières étapes de morphogenèse et dans le trajet de migration intracérébrale [18].…”