Localized Loss of Hypocretin (Orexin) Cells in Narcolepsy Without Cataplexy

Thannickal, Thomas C.; Nienhuis, Robert; Siegel, Jerome M.

doi:10.1093/sleep/32.8.993

Cited by 223 publications

(122 citation statements)

References 17 publications

Supporting

Mentioning

113

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…However, NwoC is more variable with regards to Hcrt. Post-mortem studies have shown that NwoC is accompanied by only a partial loss of Hcrt neurons (Thannickal et al 2009). We sought to determine whether Lhx9 knockout mice also have abnormal sleep physiology.…”

Section: Loss Of Lhx9 Leads To a Profound Perturbation Of Sleep Behaviormentioning

confidence: 99%

Translational profiling of hypocretin neurons identifies candidate molecules for sleep regulation

et al. 2013

View full text Add to dashboard Cite

Hypocretin (orexin; Hcrt)-containing neurons of the hypothalamus are essential for the normal regulation of sleep and wake behaviors and have been implicated in feeding, anxiety, depression, and reward. The absence of these neurons causes narcolepsy in humans and model organisms. However, little is known about the molecular phenotype of these cells; previous attempts at comprehensive profiling had only limited sensitivity or were inaccurate. We generated a Hcrt translating ribosome affinity purification (bacTRAP) line for comprehensive translational profiling of all ribosome-bound transcripts in these neurons in vivo. From this profile, we identified >6000 transcripts detectably expressed above background and 188 transcripts that are highly enriched in these neurons, including all known markers of the cells. Blinded analysis of in situ hybridization databases suggests that 60% of these are expressed in a Hcrt marker-like pattern. Fifteen of these were confirmed with double labeling and microscopy, including the transcription factor Lhx9. Ablation of this gene results in a >30% loss specifically of Hcrt neurons, without a general disruption of hypothalamic development. Polysomnography and activity monitoring revealed a profound hypersomnolence in these mice. These data provide an in-depth and accurate profile of Hcrt neuron gene expression and suggest that Lhx9 may be important for specification or survival of a subset of these cells.[Keywords: translational profiling; hypocretin; orexin; bacTRAP; Lhx9; narcolepsy] Supplemental material is available for this article. Narcolepsy is a profound disorder of sleep regulation, characterized by excessive daytime sleepiness, sleep attacks, cataplexy, and sleep-onset REM (rapid eye movement) periods. Studies indicate that narcolepsy, especially when accompanied by cataplexy, is due to the absence of hypocretinergic neurons and signaling (Nishino et al. 2000;Thannickal et al. 2000;Bourgin et al. 2008). The hypocretins (Hcrts; also called orexins) are peptidergic neurotransmitters used by a discrete population of neurons in the lateral hypothalamus Sakurai et al. 1998). In model organisms, disruption of the gene encoding the Hcrt peptides or a Hcrt receptor (Chemelli et al. 1999;Lin et al. 1999) or, alternatively, the ablation of the neurons producing Hcrt (Gerashchenko et al. 2001;Hara et al. 2001;Zhang et al. 2007) recapitulates features of narcolepsy. In humans, there are two variations of the disorder: narcolepsy with cataplexy (NC) and narcolepsy without cataplexy (NwoC). NC is strongly linked and associated with the HLA DQB1*0602 allele, a T-cell receptor locus, and P2RY11, a receptor that can regulate immune cell survival (Hallmayer et al. 2009;Kornum et al. 2011). This strongly suggests involvement of the immune system in the etiology of NC, while the involvement in NwoC is less clear. Cold Spring Harbor Laboratory Press on May 13, 2018 -Published by genesdev.cshlp.org Downloaded from

show abstract

Section: Loss Of Lhx9 Leads To a Profound Perturbation Of Sleep Behaviormentioning

confidence: 99%

Translational profiling of hypocretin neurons identifies candidate molecules for sleep regulation

et al. 2013

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…25 Type 1 and type 2 hypocretins are excitatory neurotransmitter peptides produced exclusively by these hypothalamic cells. The hypocretin system has two subpopulations of receptors (hypocretin-1 and hypocretin-2) with distinct affinities for the hypocretin peptides.…”

Section: Ethiopathogenesis Of Narcolepsy 1) Dysfunction Of the Hypothmentioning

confidence: 99%

“…The neuronal loss in narcoleptic individuals with cataplexy is selective, affecting only hypocretinergic cells and sparing the adjacent neighboring neurons that contain melanin concentrating hormone (MCH), which co-localize with hypocretinergic cells. 25 2) Narcolepsy-cataplexy and hypocretins Hypocretin deficiency engenders a state of disorganization and instability of sleep and wakefulness states. Excessive sleepiness, intrusions of sleep into wakefulness and of wakefulness during sleep (nocturnal sleep and naps), fragmented sleep, and innumerable transitions between sleep-wake-sleep have been reported.…”

Section: Ethiopathogenesis Of Narcolepsy 1) Dysfunction Of the Hypothmentioning

confidence: 99%

Diretrizes brasileiras para o diagnóstico de narcolepsia

Alóe

Alves

Araújo

et al. 2010

Rev. Bras. Psiquiatr.

View full text Add to dashboard Cite

Este artigo relata as conclusões da reunião de consenso com médicos especialistas sobre diagnóstico de narcolepsia baseada na revisão dos artigos sobre narcolepsia listados no Medline entre 1980 e 2010. A narcolepsia é uma doença crônica de início entre a primeira e segunda décadas de vida do indivíduo. Os sintomas essenciais são cataplexia e sonolência excessiva. A cataplexia é definida como episódios súbitos, recorrentes e reversíveis de fraqueza da musculatura esquelética desencadeados por situações de conteúdo emocional. Os sintomas acessórios são alucinações hipnagógicas, paralisia do sono e sono fragmentado. Critérios de diagnóstico clínico de acordo com a Classificação Internacional dos Transtornos do Sono são de sonolência excessiva e cataplexia. Recomenda-se a realização de polissonografia seguida do teste de latência múltipla do sono em um laboratório de sono para confirmação e diagnóstico de comorbidades. Quando não houver cataplexia, deve haver duas ou mais sonecas com sono REM no teste de latência múltipla do sono. Tipagem HLA-DQB1*0602 positiva com níveis de hipocretina-1 abaixo de 110pg/mL devem estar presentes para o diagnóstico de narcolepsia sem cataplexia e sem sonecas com sono REM.

show abstract

“…Разнообразие клинической картины течения нарколепсии связывают с функциональной неод-нородностью популяции гипоталамических орек-син-содержащих нейронов [25]. В ряде работ продемонстрирована функциональная дискрет-ность популяции орексин-содержащих нейронов гипоталамуса.…”

Section: Introductionunclassified

“…Потеря орексин-содержащих нейронов в гипо-таламусе при нарколепсии без катаплексических приступов ограничивалась ядрами PH и lateral hypothalamus (LH). При нарколепсии с ката-плексией потеря клеток наблюдалась в ядрах anterior hypothalamus (AH), dorsal hypothalamus (DH), DMH, PH и LH [25]. Установлено, что ка-таплексия как важный симптом встречается, по разным данным, у 20-50% больных нарколепсией [31].…”

Section: Introductionunclassified

Immunoreactivity of Hypothalamic Orexin-Containing Neurons in Rats in Movement Restriction and Cooling

Shainidze

Новикова

2011

Neurosci Behav Physi

View full text Add to dashboard Cite

2 Санкт-Петербургский государственный университет Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9 РЕЗЮМЕ Сон является одной из важнейших витальных функций, и изучение основных механизмов, в результате которых нарушается регуляция цикла «сон -бодрствование», выступает одной из приоритетных задач современной медицинской науки. Известно, что система орексин-содержащих нейронов гипоталаму-са, сигналы от которых поступают во все центры бодрствования, играет ведущую роль в инициации и поддержании этого состояния. Недостаточность функции орексинергической системы гипоталамуса приводит к нарушениям цикла «сон -бодрствование» и развитию тяжелых заболеваний -нарколепсии и катаплексии. Представленный обзор посвящен рассмотрению возможных механизмов развития патологических изменений функций орексин-содержащих нейронов гипоталамуса и заболеваний, обусловленных ими.Ключевые слова: нарколепсия, катаплексия, орексин, сон, бодрствование.* Гаврилов Юрий Владимирович, e-mail: yury_doctor@mail.ru.Бюллетень сибирской медицины. 2017; 16 (4): 7-15 8 нескольких возможных теорий о патогенезе ýто-го заболевания. События, происходящие в мозге, инициирующие в дальнейшем деструкцию орек-син-содержащих нейронов, будут рассмотрены в ýтом обзоре.Нарколепсия поражает в среднем 1 из 2 000 лю-дей и может приводить к полной неспособности индивида к активной социальной жизни. В 2000 г. две исследовательские группы установили, что нарколепсия может быть вызвана селективной недостаточностью орексинергической системы [8,9]. Эта система представлена небольшой попу-ляцией нейронов (у человека не более 70 000 кле-ток), локализованных, главным образом, в лате-ральной части гипоталамуса [10]. Именно раз-рушение большинства орексин-продуцирующих нейронов в гипоталамусе приводит к развитию нарколепсии, которая сопровождается присту-пами катаплексии. Помимо катаплексии нарко-лепсия характеризуется избыточной дневной сонливостью, фрагментированным сном и други-ми симптомами. У больных нарколепсией наблю-дается потеря около 95% нейронов, содержащих орексин. Очевидно, что система орексин-содер-жащих нейронов по каким-то причинам может селективно подвергаться деструктивным изме-нениям, что и вызывает развитие нарколепсии, однако причины появления таких изменений не полностью ясны до сих пор.С момента открытия ýтой нейромедиаторной системы накоплен большой объем данных об ýтиологии нарколепсии. Установлено, что в ряде случаев нарколепсия может иметь аутоиммунную природу, поскольку диагностированное у ряда таких пациентов повышенное содержание специ-фических антител приводило к аутоиммунным реакциям, разрушающим орексин-содержащие нейроны [11]. Однако у части пациентов с нар-колепсией уровень ýтих антител был в пределах нормы. Выяснение механизмов аутоиммунной деструкции орексин-синтезирующих нейронов гипоталамуса и определение группы генов лейко-цитарного антигена человека (HLA), связанных с развитием ýтого процесса и являющихся важным диагностическим критерием, представляется пер-спективным.Не меньше вопросов возникает относительно проявления гла...

show abstract

Localized Loss of Hypocretin (Orexin) Cells in Narcolepsy Without Cataplexy

Abstract: Narcolepsy without cataplexy can be caused by a partial loss of hypocretin cells.

Cited by 223 publications

References 17 publications

Translational profiling of hypocretin neurons identifies candidate molecules for sleep regulation

Translational profiling of hypocretin neurons identifies candidate molecules for sleep regulation

Diretrizes brasileiras para o diagnóstico de narcolepsia

Immunoreactivity of Hypothalamic Orexin-Containing Neurons in Rats in Movement Restriction and Cooling

Contact Info

Product

Resources

About