Ligand-accelerated non-directed C–H functionalization of arenes

Abstract

Directed C–H activation has emerged as a major approach for developing synthetically useful reactions, owing to the proximity-induced reactivity and selectivity enabled by coordinating functional groups1–6. In contrast, development of palladium-catalyzed non-directed C–H activation has faced significant challenges associated with the lack of sufficiently active palladium catalysts7–8. Current palladium catalysts are only reactive with electron-rich arenes unless an excess of arene is used9–18, which limits synthetic applications. Herein, we disclose a 2-pyridone ligand that significantly enhances the reactivity of a palladium catalyst, allowing for Pd(II)-catalyzed non-directed C–H activation of a broad range of aromatic substrates using the various arenes as the limiting reagent. The significance of this finding is demonstrated by the direct functionalization of advanced synthetic intermediates, drug molecules, and natural products that cannot be utilized in excessive quantities. The potential of this methodology to be expanded to a variety of transformations is indicated by the development of both C–H olefination and C–H carboxylation protocols. Furthermore, the site selectivity in this transformation is governed by a combination of steric and electronic effects, with the pyridone ligand enhancing the influence of sterics on the selectivity, thus providing complementary selectivity to directed C–H functionalization.

Durch zwei Liganden ermöglichte nicht‐dirigierte C‐H‐Olefinierung von Arenen

“…[10] In solchen Systemen wird der Acetatligand durch die N-Acetylgruppe ersetzt, die als interne Base wirkt und während des CMD-Schritts das Proton aufnimmt. [12] Ein solches System hätte einen großen Nutzen, da es den Weg fürdie Anwendung einer Vielzahl von Pd-katalysierten C-H-Funktionalisierungen, welche bisher dirigierende Gruppen bençtigen, auf die nicht-dirigierte Funktionalisierung von Arensubstraten, einschließlich wertvoller Substrate,die nicht im Überschuss eingesetzt werden kçnnen, bereiten würde. Darüber hinaus wird die Regioselektivitäti nd iesem Ansatz von der dirigierenden Gruppe bestimmt, obwohl auch spezielle dirigierende Gruppen, oft Te mplate genannt, entwickelt wurden, die andere Regioselektivitäten als die ortho-Selektivitäte rmçglichen.…”

Die Aren‐limitierte nicht‐dirigierte C‐H‐Aktivierung von Aromaten

“…[86,87] Die Yu-Gruppe erreichte dieses Ziel durch die Entwicklung eines neuen Pyridonliganden L8,d er den C-H-Aktivierungsschritt beschleunigt (Schema 11). [86,87] Die Yu-Gruppe erreichte dieses Ziel durch die Entwicklung eines neuen Pyridonliganden L8,d er den C-H-Aktivierungsschritt beschleunigt (Schema 11).…”

“…[96] Die stark elektronenziehenden Liganden ermçglichen die Umsetzung von Alkylarenen (verwendet als limitierendes Reagenz) zu Benzoesäurederivaten in guten Ausbeuten. [86] Beispielsweise konnte unter einer Atmosphäre von Kohlenstoffmonoxid ortho-Xylol zu einer Mischung von Mono-und Disäure 8a umgesetzt werden. Der Mechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt und kçnnte auch auf einer Friedel-Crafts-artingen Aktivierung der Ameisensäure anstatt einer C-H-Aktivierung beruhen.…”

Super-reactive catalyst for bond cleavage

“…Accordingly, strategies that permit straightforward conversion of simple starting materials into the desired molecular structures, avoiding the additional steps and fancy tricks often needed for chemical transformations, are urgently needed. On page 489, Wang et al 1 report a remarkable advance that addresses this issue using a strategy known as non-directed C-H functionalization.…”

“…The catalyst is typically a palladium, rhodium or ruthenium complex. b, Wang et al 1 report a catalyst for non-directed C-H functionalizations. The highly active and robust catalyst is formed in situ from a palladium (Pd) source and a finely tuned ligand (a 2-pyridone molecule), and cleaves C-H bonds on both electron-rich and electron-poor substrates in the presence of silver acetate.…”