Klotho and fibroblast growth factors 19 and 21 serum concentrations in children and adolescents with normal body weight and obesity and their associations with metabolic parameters

Abstract

Background: Fibroblast growth factor 19 (FGF19), fibroblast growth factor 21 (FGF21) and Klotho are regulators of energy homeostasis. However, in the pediatric population, the relationships between obesity, metabolic disorders and the aforementioned factors have not been clearly investigated. We analyzed the role of FGF19, FGF21 and Klotho protein in children with normal body weight as well as in overweight and obese subjects and explored their associations with insulin resistance (IR) and metabolic syndrome (MS) and its components. Methods: This was a cross-sectional study conducted in a group of hospitalized children and adolescents. Laboratory investigations included serum analysis of FGF19, FGF21, and Klotho with ELISA kits as well as the analysis of the lipid profile and ALT serum concentrations. Moreover, each subject underwent an oral glucose tolerance test (OGTT) with fasting insulinemia measurement to detect glucose tolerance abnormalities and calculate the Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) index. Furthermore, the clinical analysis included blood pressure measurement, body fat percentage estimation and assessment of the prevalence of MS and its components. Results: The study was conducted with 174 children/adolescents aged 6-17 years with normal body weight (N = 48), obesity (N = 92) and overweight (N = 34). Klotho concentration was significantly higher in the obese children [median 168.6 pg/ml (90.2 to 375.9)]) than in the overweight [131.3 pg/ml (78.0 to 313.0)] and normal-bodyweight subjects [116.6 pg/ml (38.5 to 163.9)] (p = 0.0334) and was also significantly higher in insulin-resistant children than in insulin-sensitive children [185.3 pg/ml (102.1 to 398.2) vs 132.6 pg/ml (63.9 to 275.6), p = 0.0283]. FGF21 was elevated in patients with MS compared to the FGF21 levels in other subjects [136.2 pg/ml (86.5 to 239.9) vs 82.6 pg/ml (41.8 to 152.4), p = 0.0286]. The multivariable model showed that FGF19 was an independent predictor of IR after adjusting for pubertal stage and BMI Z-score.

El gran papel de Klotho

“…Klotho exhibe múltiples funciones, además de la excreción de fosfato. Entre estas se incluye la mejora del estrés oxidativo y la inhibición de vías de señalización del factor de crecimiento de insulina, Wnt/β-catenina, la transformación del factor de crecimiento-β1 (fg β1) y el objetivo mecanicista de la señalización de rapamicina (5,(7)(8)(9).…”

“…Varios estudios han descrito la participación del estrés oxidativo en el desarrollo de diversas enfermedades renales, como, por ejemplo, la enfermedad renal diabética (erd) y la lesión renal aguda (aki). Sin embargo, en el ensayo Beacon (Evaluación de metil bardoxolona en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes mellitus tipo 2: la aparición de eventos renales) un defecto en la expresión del gen Klotho en ratones acelera la degeneración de múltiples rasgos sensibles a la edad, de modo que muestra cómo la sobreexpresión de Klotho en ratones extiende la vida (2,(8)(9)(10)(11).…”

“…Los resultados estructurales confirman que los dos componentes del complejo receptor interactúan con distintas regiones del ligando y, de este modo, aclaran la función de αKlotho como el correceptor obligado para fgf23c. Aunque su afinidad por el fgf23 es baja, el heparan sulfato interactúa con fgfr1 y fgf23 (8,(12)(13)(14).…”

“…El mecanismo por el cual los osteocitos producen fgf23 en respuesta al fosfato es desconocido. Una posibilidad es que los osteocitos expresan una supuesta "detección de fosfato receptor" que, cuando se activa, induce la secreción de fgf23, análogo a como las células paratiroideas expresan un receptor sensible al calcio, el cual se activa por aumentos de los niveles de calcio en suero y suprime la secreción de paratohormona (pth) (5)(6)(7)(8)(9)(10). Sin embargo, los niveles séricos de fgf23 se correlacionan no solo con niveles de fosfato sérico, sino también con calcio sérico niveles.…”

“…Pacientes con arhr portan mutaciones en el gen que codifica la matriz de dentina fosfoproteína ácida 1 (dmp1), una proteína matricial ósea expresada específicamente por los osteocitos. Sin embargo, el mecanismo por el cual las mutaciones en dmp1 aumentan la expresión de fgf23 es todavía difícil de alcanzar (5)(6)(7)(8)(9)(10)(11)(12).…”