Klinik und Genetik von Augenentwicklungsstörungen: MAC-Spektrum und Vorderabschnittsdysgenesien

Abstract

ZusammenfassungZur Steuerung der Entwicklung des okulären Phänotyps sind mehrere aufeinander abgestimmte Schritte von zeitlich und räumlich organisierten vernetzten Auslösern (Induktionen) notwendig. Dies wird auf dem Niveau der Transkription reguliert. Entscheidend sind hier die sog. Mastergene oder DNA-bindende Transkriptionsfaktoren PAX6, FOXC1, SOX2, FOXE3, OTX2, PITX2 und PAX2. Abhängig vom Phänotyp kann auf die Gestationszeit geschlossen werden, in der die okuläre Entwicklung tiefgreifend gestört wurde. Die Neuralleistenzellen tragen wesentlich zur Entwicklung der Augenstrukturen, insbesondere der vorderen Augenabschnitte, bei. Der Beitrag gibt zunächst einen kurzen Überblick über die embryonale Entwicklung okulärer Strukturen und stellt dann die tiefgreifenden Entwicklungsstörungen der Augen vor: phänotypische und genetische Besonderheiten beim MAC-Spektrum (Mikrophthalmie, Anophthalmus, Kolobom) sowie bei Vorderabschnittsdysgenesien (Axenfeld-Rieger-Spektrum, Aniridie, Peters-Anomalie) und skizziert die bei diesen Erkrankungen auftretenden systemischen Beteiligungen. Bei der klinischen und genetischen Diagnostik ist der entscheidende Faktor die genaue phänotypische Charakterisierung, die jeder genetischen Diagnostik vorangestellt werden muss und nach der sich die Auswahl der diagnostischen Optionen richtet. Eine „Schrotschussdiagnostik“ auf alle beschriebenen Gene, die bei der embryonalen Augenbildung beteiligt sind, ist kostenintensiv und weniger effektiv als eine phänotypisch orientierte Selektion der für das beschriebene Erkrankungsbild häufigen Gene, gefolgt von den selteneren Genen in einem 2. oder 3. molekulargenetischen Schritt.

Fehlbildungen und Dystrophien der Uvea

“…Ursächlich für die Irishypoplasie ist eine fehlerhafte Migration von Neuralleistenzellen auf die proximalen Anteile des Augenbechers sowie deren Differenzierung während der Entwicklung. Als genetische Ursache für die Entstehung einer Irishypoplasie wurden Mutationen in verschieden Genen beschrieben, unter anderem im FOXC1-und PITX2-Gen [23,24]. Klinisch kann sich eine Irishypoplasie sehr unterschiedlich präsentieren.…”

“…Da beide Entitäten fließend ineinander übergehen und auf gemeinsamen genetischen Ursachen beruhen, spricht man heute von einem Axenfeld-Rieger-Spektrum. Es wird autosomal dominant mit hoher Penetranz und variabler Expressivität vererbt, die Prävalenz beträgt etwa 1 : 200 000 [24]. Auch beim Axenfeld-Rieger-Spektrum Rund 50 % der Patienten mit einem Axenfeld-Rieger-Spektrum entwickeln ein Glaukom, der Druckanstieg erfolgt häufig in der späten Kindheit [27].…”

Säugling mit beidseitiger Hornhauttrübung und Aniridie

“…Aniridie ist eine schwerwiegende Fehlbildung, welche alle Augenabschnitte betrifft. Sie tritt mit einer Prävalenz von 1:64.000 bis 1:96.000 auf [2]. Pathognomonisch ist das Fehlen oder die variable Hypoplasie der Iris.…”

“…Aniridiepatienten können andere sensorische Defizite entwickeln. Am häufigsten zeigt sich ein reduzierter Geruchssinn, ebenso können Hörstörungen auftreten [2]. Wenn die Aniridie durch eine Deletion des PAX6-Gens (inklusive des WT1-Gens) verursacht wird, beträgt das Risiko für den Wilms-Tumor, einen kindlichen Nierentumor, 50 % (WAGR-Syndrom).…”

“…Die Aniridie grenzt sich hier allerdings von den anderen Fehlbildungen ab, da ihr Ursprung meist in Störungen des Oberflächenektoderms und des Neuroektoderms zu sehen ist. PAX6 übt einen indirekten Einfluss auf die Entwicklung der Neuralleiste aus und kann somit auch eine kongenitale Hornhauttrübung verursachen [ 2 ]. Die Kombination von Aniridie und Peters-Anomalie als Folge einer PAX6 -Mutation spricht also für eine phänotypische Variation innerhalb eines Genotyps.…”