Isolation and Characterization of Anthramycin, a New Antitumor Antibiotic

Leimgruber, W.; Stefanovic, Vladimir; Schenker, F.; Karr, Arthur L.; Berger, Jacob

doi:10.1021/ja00952a050

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“…[2] Die Gerüststruktur der PBDs enthält einen substituierten aromatischen A-Ring, einen Diazepin-B-Ring und einen Pyrrolidin-C-Ring mit einem S-konfigurierten Stereozentrum an der C11a-Position zwischen dem B-und dem C-Ring. Die resultierende dreidimensionale Form der Moleküle passt perfekt in die kleine Furche der DNA (Abbildung 2).…”

Section: Introductionunclassified

“…PBD-Monomere wie Anthramycin (1) überbrücken in der Regel drei DNA-Basenpaare mit einer beschriebenen Prä-ferenz für 5'-Pu-G-Pu-3'-Sequenzen, [1b, 3] obwohl sie, wie aktuellere Daten nahelegen, eine kinetische Präferenz für 5'-Py-G-Py-3'-Sequenzen zeigen (Pu = Purin, Py = Pyrimidin). [4] Seit der Entdeckung von Anthramycin in den frühen 1960er Jahren [2] und seiner nachfolgenden Untersuchung im klinischen Rahmen [5] wurde von verschiedenen Forschungsgruppen und Industrielaboren eine Reihe synthetischer PBDs [1f, 6] entwickelt. Zum Beispiel wurden nichtkovalente Komponenten, die in der kleinen Furche binden, an die C8-Position des PBD-A-Rings angehängt [z.…”

Section: Introductionunclassified

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Entwicklung Pyrrolobenzodiazepin(PBD)‐haltiger Antikörper‐Wirkstoff‐Konjugate (ADCs) ausgehend von Anthramycin

et al. 2016

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Die Pyrrolo[2,1‐c][1,4]benzodiazepine (PBDs) sind eine Familie sequenzselektiver Wirkstoffe, die an die kleine Furche der DNA binden und eine kovalente Aminalbindung zwischen der C11‐Position und den C2‐NH2‐Gruppen der Guaninbasen bilden. Anthramycin ist das erste Beispiel eines PBD‐Monomers und wurde in den 1960er Jahren entdeckt. In den 1990er Jahren wurde das bekannteste PBD‐Dimer SJG‐136 entwickelt und hat jetzt bereits die klinischen Studien der Phase II in Patienten mit Leukämie und Eierstockkrebs durchlaufen. Seit kurzem werden aus PBD‐Dimeranaloga und spezifisch an Tumorzellen bindenden Antikörpern Antikörper‐Wirkstoff‐Konjugate (ADCs) hergestellt. Von diesen befinden sich derzeit mehrere in klinischen Studien und viele andere in der präklinischen Entwicklung. Dieser Aufsatz zeigt die Entwicklung der PBDs ausgehend von Anthramycin über die ersten PBD‐Dimere bis hin zu PBD‐haltigen ADCs und behandelt sowohl die Struktur‐Wirkungs‐Beziehungen und die Biologie der PBDs als auch die Strategien für ihre Verwendung als Wirkstoffkomponente in ADCs.

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Section: Introductionunclassified

Entwicklung Pyrrolobenzodiazepin(PBD)‐haltiger Antikörper‐Wirkstoff‐Konjugate (ADCs) ausgehend von Anthramycin

et al. 2016

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“…Anthramycin was isolated as a pure substance and its chemical structure was confirmed by synthesis (Leimgruber, Stefanovic, Schenker, Karr & Berger, 1965;Leimgruber, Batcho & Schenker, 1965). The antibiotic has ant|tumor and antiprotozoal activity.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…Recently an excellent review by Hurley (1977) on comparative aspects of anthramycin, sibiromycin and tomaymycin has been published. The relative configurations at C(ll) and C(lla) for anthramycin (Leimgruber, Stefanovic, Schenker, Karr & Berger, 1965) and tomaymycin (Gause, 1975) have been assigned from their NMR spectra. Crystal structure studies of anthramycin methyl ether were undertaken to elucidate the stereochemistry of this class of antibiotics.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Structural investigations of mode of action of drugs. II. Molecular structure of anthramycin methyl ether monohydrate

Arora¹

1979

Acta Crystallogr Sect B

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The crystal and molecular structure of CxTHt9N304. H20, an ant|tumor agent, has been determined using X-ray diffraction. The space group is orthorhombic, P2~ 2 ~ 21. The cell dimensions, measured on a diffractometer, are a = 7.984 (1), b = 13.495 (3), c = 16.200 (3) A, and Z = 4. The structure was solved by direct methods and refined by anisotropic least squares to an R index of 0.050. The 1,4-diazepine ring has a boat conformation while the five-membered pyrrole ring is a flattened envelope. The stereochemistry at C(12) and C (13) is trans. There are one intramolecular and five intermolecular hydrogen bonds. One interesting feature is the involvement of the methoxy O atom in hydrogen bonding. A Kendrewmodels study indicates that the anthramycin molecule is most probably covalently bound at C(11) to DNA through N(2) of guanine in the wide groove and also O(1) of the anthramycin molecule may be involved in hydrogen bonding to sugar O atoms.

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“…The antibiotic was isolat ed, characterized and named anthramycin by Leimgruber et al [2,3]. Clinical studies performed by K orman and T endler [4] showed anthra mycin to be effective against tumors of the gastrointestinal tract and breast as well as lymphomas and sarcomas.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Biological Effects of Anthramycin Methyl Ether

Sigdestad

Okunewick

1973

Chemotherapy

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Anthramycin methyl ether (AME) was tested for its ability to suppress erythropoiesis in the mouse. AME was injected either subcutaneously or intraperitoneally in doses ranging from 0.2 to 1.0 mg/kg. Radioiron was injected intravenously at varying times after AME and the 48-hour uptake in peripheral erythrocytes was determined. When subcutaneous injections were used, a threshold dose of greater than 0.2 mg/kg was required to reduce the uptake of radioiron. Maximum suppression was noted at 1.0 mg/kg AME. Intraperitoneal injections were more effective than subcutaneous ones; a maximum suppression was noted after 0.6 mg/kg. The nadir of radioiron incorporation was noted between 24 and 48 h after AME (1.0 mg/kg, s. c.) injection. Recovery required 10–12 days after which a slight overshoot above ⁵⁹Fe incorporation in normal mice was observed.

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Isolation and Characterization of Anthramycin, a New Antitumor Antibiotic

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