Entwicklung Pyrrolobenzodiazepin(PBD)‐haltiger Antikörper‐Wirkstoff‐Konjugate (ADCs) ausgehend von Anthramycin

Abstract

Die Pyrrolo[2,1‐c][1,4]benzodiazepine (PBDs) sind eine Familie sequenzselektiver Wirkstoffe, die an die kleine Furche der DNA binden und eine kovalente Aminalbindung zwischen der C11‐Position und den C2‐NH2‐Gruppen der Guaninbasen bilden. Anthramycin ist das erste Beispiel eines PBD‐Monomers und wurde in den 1960er Jahren entdeckt. In den 1990er Jahren wurde das bekannteste PBD‐Dimer SJG‐136 entwickelt und hat jetzt bereits die klinischen Studien der Phase II in Patienten mit Leukämie und Eierstockkrebs durchlaufen. Seit kurzem werden aus PBD‐Dimeranaloga und spezifisch an Tumorzellen bindenden Antikörpern Antikörper‐Wirkstoff‐Konjugate (ADCs) hergestellt. Von diesen befinden sich derzeit mehrere in klinischen Studien und viele andere in der präklinischen Entwicklung. Dieser Aufsatz zeigt die Entwicklung der PBDs ausgehend von Anthramycin über die ersten PBD‐Dimere bis hin zu PBD‐haltigen ADCs und behandelt sowohl die Struktur‐Wirkungs‐Beziehungen und die Biologie der PBDs als auch die Strategien für ihre Verwendung als Wirkstoffkomponente in ADCs.

Recent Advances in Transition‐Metal‐Catalyzed Oxidative Annulations to Benzazepines and Benzodiazepines

“…[9] Benzodiazepines, dinitrogenated benzofused members, are classified depending on the relative position of both nitrogens in the azepine ring as 1,2-, 1,3-, 1,4-1,5-and 2,3-benzodiazepines ( Figure 2). [10] They are suitable drugs to affect the binding to human receptors such as GABA A, [11] AMPA (e. g., Nerisopam), [12] even DNA (e. g., Anthramycin) [13] as well as inhibitors of bromodomains. [14] For instance, 1,4-benzodiazepines are one of the most common drugs owing to their extensive use to treat anxiety, [15] insomnia, [16] or cancer, [17] 1,2-benzodiazepines are highlighted as cancer inhibitors (e. g., CB-6644), [18] and 1,5-benzodiazepines are potent CNS active agents (e. g., Clobazam).…”