Involvement of NMDA glutamate receptors in the acquisition and reinstatement of the conditioned place preference induced by MDMA

Abstract

Some 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) users become dependent as a result of chronic consumption. A greater understanding of the neurobiological basis of the rewarding effects of MDMA could contribute to developing effective pharmacotherapies for MDMA-related problems. The present study evaluated the role of N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptors (NMDARs) in the acquisition and reinstatement of conditioned place preference (CPP) induced by MDMA. Adolescent male mice were conditioned with 1 or 10 mg/kg MDMA and pretreated with 5 or 10 mg/kg of the NMDAR antagonist memantine during acquisition of conditioning (experiment 1), or before a reinstatement test (experiment 2). In addition, the effects of memantine on acquisition of chocolate-induced CPP and the effects of memantine and MDMA on a passive avoidance task were evaluated. Memantine did not exert any motivational effects, but blocked the acquisition of MDMA-induced CPP. Moreover, following acquisition and extinction of MDMA-induced CPP, memantine did not induce reinstatement but blocked reinstatement of the CPP induced by priming with MDMA. Memantine did not block the CPP induced by chocolate, and it partially reversed the impairing effects of MDMA on memory. Our results demonstrate that NMDARs are involved in acquisition of the conditioned rewarding effects of MDMA and in priming-induced reinstatement of CPP following extinction. Moreover, they suggest the validity of memantine for the treatment of MDMA abuse.

Modelos animales de adicción a las drogas

“…Para lograr este objetivo, los investigadores se sirven de una caja con dos o tres compartimentos claramente diferenciados en cuanto a los estí-mulos que los componen existiendo diferentes modelos de cajas. Por ejemplo, en nuestro laboratorio (García-Pardo et al, 2014, 2015a, 2015; Roger-Sánchez, Rodríguez-Arias, Miñarro y Aguilar, 2013a, 2013b) utilizamos dos compartimentos con diferente color y textura. Uno de ellos de color blanco y con suelo rugoso y otro de color negro y con suelo liso, separados por una plataforma central neutra.…”

“…Por otra parte, cabe destacar que con el procedimiento de CPL también se puede evaluar otros procesos como la extinción de la conducta motivada y su reinstauración García-Pardo et al, 2014, 2015a, 2015b. Con este objetivo, los animales tras la adquisición del CPL son sometidos a un proceso de extinción, definido por una disminución en la frecuencia o en la intensidad de la respuesta aprendida tras la eliminación del estímulo incondicionado (en este caso la droga) que reforzó el aprendizaje (Pavlov, 1927).…”

“…Existen variaciones al proceso de extinción, por ejemplo la extinción forzosa (confinamiento en el compartimento asociado a la droga tras la administración de vehículo) o espontánea (libre deambulación por ambos compartimentos sin ningún tratamiento) pero en cualquier caso el objetivo último es producir el decremento del CPL originalmente inducido por la droga (Yahyavi-Firouz-Abadi y See, 2009). Un detalle importante es que el período requerido para que la preferencia sea extinguida está marcado por diferentes factores como las propiedades motivacionales de la droga (Pulvirenti, 2003), la exposición previa a drogas Do Couto et al, 2011), la dosis con la que se produjo la adquisición (García-Pardo et al, 2015a) o la exposición a eventos aversivos en la fase de adquisición o incluso antes de la misma, como puede ser el estrés agudo (García-Pardo et al, 2014) o repetido (García-Pardo et al, 2015b).…”

“…La reinstauración se refiere a la recuperación de la respuesta aprendida o condicionada y supone un nuevo aprendizaje de la asociación entre el efecto reforzante de la sustancia y las claves ambientales después de la extinción Do Couto et al, 2006;Do Couto, Aguilar, Lluch, Rodríguez-Arias y Miñarro, 2009;García-Pardo et al, 2014, 2015a, 2015b. La reinstauración puede estar inducida por diferentes factores bien farmacológicos, físi-cos o sociales, como por ejemplo la re-exposición a una dosis baja de la droga con la que se adquirió el condicionamiento, conocida como dosis priming (Cruz, Marín y Planeta, 2008;Daza-Losada et al, 2007), o la exposición a una situación estresante como un shock eléctrico en las patas (Bossert, Marchant, Calu y Shaham, 2013) o como la derrota en un encuentro agonístico (García-Pardo et al, 2014;2015b;Shaham et al, 2003;Shalev, Grimm y Shaham, 2002;Tzschentke, 2007).…”

Abuse potential of methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and its derivatives in zebrafish: role of serotonin 5HT2-type receptors

“…MDMA (0.2-3.2 mg/kg/injection) has been found to be selfadministered in baboons (Lamb and Griffiths 1987) and produce conditioned place preference (CPP) in rats (García-Pardo et al 2015). No data are available about PMA apart from a very old paper (Winter 1984) in which this drug produced only limited response on the amphetamine appropriate lever in rats while DOB on the LSD appropriate lever (Benneyworth et al 2005).…”