Integrin-Linked Kinase Expression in Myeloid Cells Promotes Inflammatory Signaling during Experimental Colitis

Abstract

The pathology of inflammatory bowel diseases is driven by the inflammatory signaling pathways associated with mucosal epithelial damage. Myeloid cells are known to play an essential role in mediating epithelial inflammatory responses during injury. However, the precise role of these cells in stimulating intestinal inflammation and the subsequent tissue damage is unclear. In this article, we show that expression of integrin-linked kinase (ILK) in myeloid cells is critical for the epithelial inflammatory signaling during colitis induced by dextran sodium sulfate. Myeloid ILK (M-ILK) deficiency significantly ameliorates the pathology of experimental colitis. In response to dextran sodium sulfate, colonic infiltration of neutrophils and inflammatory cytokine production are impaired in M-ILK-deficient mice, and activation of epithelial NF-κB and PI3K signaling pathways are restricted by the M-ILK deficiency. In contrast, reduced epithelial damage in M-ILK-deficient mice is correlated with elevated levels of epithelial Stat3 activation and proliferation. Moreover, M-ILK-dependent inflammatory signaling in the mucosal epithelium can be therapeutically targeted by the pharmacological inhibition of ILK during experimental colitis. Collectively, these findings identify M-ILK as a critical regulator of epithelial inflammatory signaling pathways during colitis and, as a consequence, targeting M-ILK could provide therapeutic benefit.

A Potential Role for Integrin-Linked Kinase in Colorectal Cancer Growth and Progression via Regulating Senescence and Immunity

“…ILK KO in epithelial cells of the mouse intestine displays a reduction in inflammation of the colon (colitis) and inflammation-induced cancer (CAC) (Assi et al, 2008, Assi et al, 2011b. Moreover, previous studies from our laboratory have shown that myeloid-ILK deficiency reduced intestinal inflammation in experimental colitis by regulating neutrophil infiltration and cytokine production (Ahmed et al, 2017). ILK is also required for mediating LPS-induced inflammatory gene expression in endothelial cells (Hortelano et al, 2010).…”

Anti‐inflammatory effects of Vicenin‐2 on dextran sulfate sodium‐induced colitis in mice

“…Representative images of iNOS staining are shown (×200 magnification) especially from dietary sources, including plant-based medicines. Numerous key inflammatory mediators, such as IL-6, IL-1β, TNF-α, COX-2, iNOS, and adhesion molecules, play a significant role in triggering the inflammatory response of UC(Ahmed, Yim, Alorro, Ernst, & Williams, 2017). After having orally administered Vicenin-2 to DSS-treated mice, body weight changes, stool consistency, and stool blood were measured to assess the severity of UC.…”

Efeitos da inflamação continuada e do tratamento imunomodulador com anti-TNF no controle da colite experimental

“…Para isso foi Embora o tratamento com anti-TNF possa diminuir a capacidade proliferativa, como visto nos animais tratados com IFX (mas não desafiados), um desafio antigênico pode reativar essas células aumentando sua proliferação pelo reconhecimento de antígenos bacterianos vindos da MB em disbiose 67,68 Além disso, observamos nesse grupo uma significativa redução de neutrófilos do sangue periférico associado ao aumento da atividade dos mesmos no colón. Sabe-se que recrutamento de fagócitos polimorfonucleares é uma das principais causas de inflamação intestinal 69 . Uma vez recrutados reconhecem e são ativados por patógenos produzindo altas concentrações de ROS, peptídeos antimicrobianos como α-defensinas e catelicidinas, mieloperoxidase dentre outros 69 .…”

“…Sabe-se que recrutamento de fagócitos polimorfonucleares é uma das principais causas de inflamação intestinal 69 . Uma vez recrutados reconhecem e são ativados por patógenos produzindo altas concentrações de ROS, peptídeos antimicrobianos como α-defensinas e catelicidinas, mieloperoxidase dentre outros 69 . Sendo assim, a ativação exacerbada dos neutrófilos pode acarretar em lesão tecidual, comprometendo a barreira epitelial.…”

“…Por outro lado, como citado acima, o desafio com MB em disbiose pós-terapia aumentou o número de neutrófilos GR1 + , CD11b + GR1 + e células dendríticas CD11b + CD11c + CD103inflamatórias na LP. Dados da literatura sugerem que a ativação de células mielóides para um perfil inflamatório pode ser devido principalmente a sinais desencadeados pelo reconhecimento do antígeno, levando à ativação de receptores do tipo Toll nestas células, potencializando a rápida mobilização de neutrófilos, aumento da fagocitose, burst respiratório, produção de metatoprotease e enzimas que causam danos teciduais 69,70 . De fato, os animais tratados com IFX e desafiados com MB em disbiose apresentaram maior destruição do cólon, com notório aumento da permeabilidade intestinal.…”