Inhibition of histamine-mediated signaling confers significant protection against severe malaria in mouse models of disease

Abstract

From the inoculation of Plasmodium sporozoites via Anopheles mosquito bites to the development of blood-stage parasites, a hallmark of the host response is an inflammatory reaction characterized by elevated histamine levels in the serum and tissues. Given the proinflammatory and immunosuppressive activities associated with histamine, we postulated that this vasoactive amine participates in malaria pathogenesis. Combined genetic and pharmacologic approaches demonstrated that histamine binding to H1R and H2R but not H3R and H4R increases the susceptibility of mice to infection with Plasmodium. To further understand the role of histamine in malaria pathogenesis, we used histidine decarboxylase–deficient (HDC−/−) mice, which are free of histamine. HDC−/− mice were highly resistant to severe malaria whether infected by mosquito bites or via injection of infected erythrocytes. HDC−/− mice displayed resistance to two lethal strains: Plasmodium berghei (Pb) ANKA, which triggers cerebral malaria (CM), and Pb NK65, which causes death without neurological symptoms. The resistance of HDC−/− mice to CM was associated with preserved blood–brain barrier integrity, the absence of infected erythrocyte aggregation in the brain vessels, and a lack of sequestration of CD4 and CD8 T cells. We demonstrate that histamine-mediated signaling contributes to malaria pathogenesis. Understanding the basis for these biological effects of histamine during infection may lead to novel therapeutic strategies to alleviate the severity of malaria.

Rôle de l’histamine et des récepteurs histaminiques dans la pathogenèse du paludisme

“…Le traitement avec des antagonistes des récepteurs histaminiques H1 et H2 de souris infectées par la souche Pb NK65 assure une survie prolongée de ces souris contrairement aux souris sauvages non traitées. Les parasitémies des souris infectées traitées ou non par les antagonistes des récepteurs histaminiques ne sont pas différentes de manière significative [24]. Afin de confirmer l'implication des récepteurs H1 et H2 dans la pathogenèse du paludisme, des souris déficientes en récepteurs H1 ou H2 de l'histamine ont été infectées puis leur survie a été comparée à celle des souris sauvages C57BL/6.…”

“…Alors qu'aucune différence significative n'a été observée entre les différents groupes de souris en ce qui concerne la parasitémie, le suivi de la mortalité des souris révèle une résistance accrue des souris déficientes pour les récep-teurs H1 et H2 (délai de mortalité retardé de 3 jours en moyenne) contrairement aux souris sauvages C57BL/6. Lorsque des souris déficientes en histamine (HDC -/-) ont été infectées dans les mêmes conditions, celles-ci se sont avérées beaucoup plus résistantes que les souris sauvages et les souris individuellement déficientes en récepteur H1 ou H2 [24].…”

“…Cette dernière est fondée sur la perméabilité de la barrière hématoencéphalique (BHE) qui constitue l'un des mécanismes hémodyna-miques liés à l'histamine [25] et associés au développement du neuropaludisme chez l'homme [26]. La résistance des souris HDC -/-vis-à-vis du parasite Pb ANKA est clairement associée à la préservation de la BHE contrairement aux souris C57BL/6 qui présentent une rupture de la BHE associée à une séquestration de globules rouges infectés dans le cerveau de celles-ci [24] ( Figure 1). Une des caractéristiques du neuropaludisme chez la souris est la séques-tration des lymphocytes T CD4 + et CD8 + dans les microvaisseaux sanguins du cerveau [27,28].…”

“…Cela a été confirmé par nos résultats qui montrent une augmentation significative des lymphocytes T CD4 + et CD8 + dans le cerveau des souris C57BL/6 infectées par Pb ANKA. Une telle séquestration n'a pas été observée dans le cerveau des souris HDC -/-infectées [24]. Ces résultats suggèrent que l'histamine produite au cours de l'infection par Pb ANKA induit une réponse inflammatoire engendrant la séquestration des lymphocytes T dans les capillaires sanguins du cerveau, ce qui favorise le développement du neuropaludisme.…”

Immunological consequences of arthropod vector‐derived salivary factors

“…The activation of mast cells during an infectious bite, however, may not always be beneficial to the host as shown in the case of malaria infection. Plasmodium parasites appear to have exploited the mast cell's histamine release for their own survival [20]. This finding, once again, emphasizes the need to take a comprehensive view of the events occurring in the skin during the complex interaction between three different species during the transmission of pathogens by an arthropod vector.…”