Inhibition of apoptosis by progesterone in cardiomyocytes

Abstract

Summary While gender-based differences in heart disease have raised the possibility that estrogen (ES) or progesterone (PG) may have cardioprotective effects, recent controversy regarding hormone replacement therapy has questioned the cardiac effects of these steroids. Using cardiomyocytes, we tested whether ES or PG has protective effects at the cellular level. We found that PG but not ES protects cardiomyocytes from apoptotic cell death induced by doxorubicin (Dox). PG inhibited apoptosis in a dose dependent manner, by 12 ± 4.0% at 1 μM and 60 ± 1.0 % at 10 μM. The anti-apoptotic effect of PG was also time dependent, causing 18 ± 5% or 62 + 2% decrease in caspase-3 activity within 1 or 72 hours of pretreatment. While PG causes nuclear translocation of its receptor within 20 mins, the cytoprotective effect of PG was cancelled by mifepristone (MF), a PG receptor antagonist. Analyses using Affymetrix high-density oligonucleotide array and RT-PCR found that PG induced Bcl-xL, metallothionine, NADPH quinone oxidoreductase 1, glutathione peroxidase-3, and 4 isoforms of glutathione S-transferase. Western blot analyses revealed that PG indeed induced an elevation of Bcl-xL protein in a dose and time dependent manner. Nuclear run-on assay indicated that PG induced Bcl-xL gene transcription. Inhibiting the expression of Bcl-xL using siRNA reduced the cytoprotective effect of PG. Our data suggests that PG induces a cytoprotective effect in cardiomyocytes in association with induction of Bcl-xL gene.

Ginsenoside Rg1 ameliorates oxidative stress and myocardial apoptosis in streptozotocin-induced diabetic rats

“…The up-regulation of Bcl-xL is an important therapeutic mechanism in many cardiovascular diseases such as ischemic heart diseases and congestive heart failure (Ogata and Takahashi, 2003). Estrogen was found to exert a protective effect in cardiomyocytes related to induction of the Bcl-xL gene (Morrissy et al, 2010). Many signaling pathways, such as p38 and MitogenActivated Protein Kinase (MAPK), may prevent apoptosis of cardiomyocytes in an STZ-induced model of DM via up-regulation of Bcl-xL protein expression (Thandavarayan et al, 2009).…”

Non-reproductive system effects of progesterone and its non-selective antagonists mifepristone

“…Рецепторы были обнаружены как в гладкомышечных клет-ках сосудов, так и в эндотелии. Кроме того, под-тверждено наличие прогестероновых рецепто-ров в миокардиоцитах и способность гормона ингибировать апоптоз этих клеток, вызванный доксирубицином [32,42]. Так появились первые данные о протекторном эффекте прогестерона в отношении кардиомиоцитов.…”

“…Интересной представляется работа S. Morrissy и др., в которой авторы доказали спо-собность прогестерона предотвращать апоптоз кардио-миоцитов, вызванный введением доксирубицина [42]. Н. Nakamura и коллеги связывают этот эффект прогестерона с его способностью индуцировать ген Bcl-xL и таким обра-зом замедлять апоптоз кардиомиоцитов [44].…”

“…В экспериментах на животных неоднократно была показана антиминералокор-тикоидная активность естественного прогестерона, тогда как его синтетические аналоги, за исключением дроспире-нона, не обладают подобными свойствами [44]. Антимине-ралокортикоидной активностью прогестерона объясняют отсутствие задержки жидкости у женщин с нормальным уровнем прогестерона в репродуктивном периоде, тогда как снижение концентрации прогестерона в перименопа-узе может приводить к появлению отечного синдрома и частично к увеличению массы тела [42].…”

Cardioprotective Properties of Progestines: Influence of Drospirenone on Myocard in Experimental Heart Failure

“…Прогестерон ока-зывает воздействие на сердце и сосуды через "геном-ные" и "негеномные" механизмы [6]. Morrissy S, et al показали, что прогестерон активирует антиоксидант-ные и антиапоптотические гены, ингибируя экспрес-сию каспазы-3 в кардиомиоцитах (КМЦ) [7]. Сердеч-ные фибробласты, как и КМЦ экспрессируют проге-стероновые рецепторы различных типов, что доказывает участие ПГ в ремоделировании также внеклеточного матрикса (ВМ) миокарда [6].…”