Induction of cell death by chimeric L-selectin-Fas receptors

Abstract

In the present study, we have established a system where engagement of an adhesion molecule triggers a death signal into cells. L-selectin, which is a well characterized adhesion receptor involved in the initial adhesion between lymphocyte and endothelium, was fused to the intracellular domain of an apoptosis-inducing molecule, Fas. Ligation of the chimeric receptors with a carbohydrate ligand for L-selectin, fucoidin or a mAb that recognizes the lectin domain of L-selectin, induced apoptosis in receptor-expressing cells. However, ligation with an anti-L-selectin mAb reactive with a non-ligand binding site did not induce apoptosis, indicating that stimulation through the lectin domain of L-selectin in the chimeric receptor leads to signal delivery. Upon activation L-selectin shows a unique proteolytic cleavage at the membrane proximal site on the extracellular (EC) domain, of which the significance is also unclear. We found that truncations in the EC domain which abrogate the proteolytic cleavage of L-selectin did not influence induction of apoptosis, suggesting that the cleavage on the EC domain itself is not important for the signaling function of the chimeric receptor. This is the first demonstration that an adhesion signal can be converted to a signal that leads to apoptotic cell death.

Modulación de la expresión de la L-selectina por agentes quimiotácticos y GM-CSF

“…De otro lado, la hidrólisis de la L-selectina no parece requerirse para la transducción de señales intracelulares, puesto que la construcción de un receptor quimérico que contenía la región extracelular de la L-selectina y el dominio intracelular de Fas permitió observar que la presencia del sitio donde se verifica la ruptura de la L-selectina no era esencial para desencadenar la señal que conducía a la muerte apoptótica en las células que portaban dicho receptor quimérico (19).…”

Regulação da expressão de FASL e sobrevivência dos linfócitos T CD4+ pela PGE2 durante a apresentação antigênica.

“…Sua porção extracelular pode ser clivada da membrana por metaloproteases para se tornar secretada, sendo que a forma solúvel de FASL parece ser em grande parte inerte como um ligante indutor de morte (84). No entanto, é evidente que na maioria dos casos a ligação de FAS com FASL associado à membrana, seja de maneira autócrina ou parácrina, induz rapidamente uma cascata auto-catalítica, que resulta na morte celular por apoptose (85,86). Os lipids rafts também têm sido apontados como importantes reguladores da apoptose mediada por FAS, uma vez que podem controlar a eficiência dos eventos iniciais da sinalização via FAS/FASL.…”

OMP29 de <i>Aggregatibacter actinomycetemcomitans</i>: análise filogenética, interação com proteínas de matriz e resposta de células epiteliais.

“…Alguns substratos, como enzimas reparadoras de DNA, proteínas estruturais, endonucleases e muitos outros constituintes celulares, são clivados pelas caspases ativadas promovendo apoptose celular (COHEN, 1997;ROSEN;CASCIOLA, 1997). Evidentemente, a maioria dos casos de ligação de FAS com FASL associado à membrana, induz rapidamente uma cascata proteolítica, que resulta na morte celular por apoptose (ISHIWATARI-HAYASAKA et al, 1997;OSHIMI et al, 1996).…”

“…O fator de necrose tumoral é um dos principais mediadores da inflamação na pele e mucosas (KONDO; SAUDER, 1997). As citocinas associadas ao TNF-α ligam-se aos membros específicos da superfamília iniciando várias vias de sinalização que conduzem a parada do crescimento, proliferação ou morte celular(NAGATA, 1997). A importância de TNF-α no desenvolvimento de periodontite tem sido associada principalmente à sua capacidade de induzir a destruição do tecido conjuntivo e reabsorção óssea(STASHENKO et al, 1987).…”