In vivo validation and physiologically based biokinetic modeling of the inhibition of SULT-mediated estragole DNA adduct formation in the liver of male Sprague-Dawley rats by the basil flavonoid nevadensin

Abstract

Given the role of the SULT-mediated DNA adduct formation in the hepatocarcinogenicity of estragole, the results of the present study suggest that the likelihood of bioactivation and subsequent adverse effects in rodent bioassays may be lower when estragole is dosed with nevadensin compared to dosing of pure estragole.

Role of Physiologically Based Kinetic modelling in addressing environmental chemical mixtures – A review

“…The interaction between the inhibitor and substrate is often unidirectional, unlike the conventional PBK models for mixtures where two-way interactions occur among components. For example, Alhusainy and colleagues [34] used this approach to investigate the inhibition of estragole by the basil flavonoid nevadensin following oral administration in rats ( Fig. 6 ).…”

“…

Fig. 6 Schematic diagram of the PBK model for (A) esragole and (B) nevadensin, as reported in Alhusainy et al [34] and adapted in this figure.

…”

Lebensmittelchemie 2013

“…Physiologie‐basierte Pharmakokinetik(PBPK)‐Modelle (Abbildung 7) prognostizieren Adduktmengen, die sich maximal um den Faktor zwei von den In‐vivo‐Daten unterschieden 21. Die Autoren postulieren einen Beitrag von Nevadensin zur Modulation der 1'‐Sulfonierung, basierend auf seiner potenten Hemmwirkung auf die Sult‐Aktivität im nanomolaren Bereich und seiner besseren Bioverfügbarkeit, da methylierte Flavonoide im Vergleich zu den hydroxylierten Verbindungen metabolisch stabiler sind und gastrointestinal besser resorbiert werden 22,23.…”

“…Zu berücksichtigen ist jedoch, das Flavonoide einem starken Phase‐II‐Metabolismus zu ihren korrespondierenden Glucuronsäuren und Sulfatkonjugaten unterliegen. Insgesamt zeigte das PBPK‐Modell jedoch eine stärkere Hemmung des E‐3'‐ N 2‐dG in der Leber des Menschen, da der Mensch im Vergleich zur Ratte in Leber und der Darm geringere UGT‐ und Sult‐Enzymaktivitäten aufweist 21…”

“…Wenn die Verringerung der Menge an DNA‐Addukten linear korreliert mit einer Abnahme der Krebsinzidenz, könnte eine neue, höhere BMDL10‐Dosis für die MOE‐Kalkulation verwendet werden. Dann würden sich die MOE‐Werte erhöhen, für Estragol beispielsweise auf 4300 bis 7350, und es ergäbe sich eine wesentlich geringere Priorität für das Risikomanagement 21…”