Improving oral bioavailability of cyclic peptides by N-methylation

Abstract

The renaissance of peptides in pharmaceutical industry results from their importance in many biological functions. However, low metabolic stability and the lack of oral availability of most peptides is a certain limitation. Whereas metabolic instability may be often overcome by development of small cyclic peptides containing d-amino acids, the very low oral availability of most peptides is a serious limitation for some medicinal applications. The situation is complicated because a twofold optimization - biological activity and oral availability - is required to overcome this problem. Moreover, most simple "rules" for achieving oral availability are not general and are applicable only to limited cases. Many structural modifications for increasing biological activities and metabolic stabilities of cyclic peptides have been described, of which N-alkylation is probably the most common. This mini-review focuses on the effects of N-methylation of cyclic peptides in strategies to optimize bioavailabilities.

Recent Advances in Methylation: A Guide for Selecting Methylation Reagents

“…In general, N‐methylation of peptides can lead to conformational changes from a structural perspective. Such three‐dimensional modifications can lead to changes in physicochemical and biological properties, such as solubility, permeability, stability, affinity, selectivity, and bioavailability,, etc.…”

Bacteria Hunt Bacteria through an Intriguing Cyclic Peptide

“…Both groups show high potency, selectivity, a broad range of targets, and high chemical and biological diversity . However, interestingly, cyclic peptides overcome most of the shortcomings of linear peptides, showing higher metabolic stability, higher membrane permeability, and greater oral bioavailability …”

“…[18] However,i nterestingly,c yclic peptides overcome most of the shortcomings of linear peptides, showingh igherm etabolic stability,h igher membrane permeability,a nd greater oral bioavailability. [19][20][21] Herein, we focus on the chemical classification of cyclic AMPs isolatedf rom bacteria, and some of the synthetics trategies used to mimic them.…”

Lösung des Problems mangelnder oraler Verfügbarkeit cyclischer Hexapeptide: Entwicklung eines selektiven, oral verfügbaren Liganden für das Integrin αvβ3

“…[16][17][18] Die hohe Permeabilität, die bei einigen Peptiden beobachtet wurde,w eist deutlich auf die Beteiligung eines aktiven Tr ansporters hin. [15][16][17][18][19] Die Verbindungen mit der hçchsten Permeabilitäts tellten sich als Mitglieder einer Untergruppe von cyclischen Peptiden mit zweifacher N-Methylierung an bestimmten Positionen heraus:1 ,5, 1,6, 3,5 und 5,6 (Peptide 1-4 in Abbildung 1). [15][16][17][18][19] Die Verbindungen mit der hçchsten Permeabilitäts tellten sich als Mitglieder einer Untergruppe von cyclischen Peptiden mit zweifacher N-Methylierung an bestimmten Positionen heraus:1 ,5, 1,6, 3,5 und 5,6 (Peptide 1-4 in Abbildung 1).…”

“…[17] Es ist wichtig anzumerken, dass die Caco-2-Permeabilitätn icht mit einem einzelnen Parameter korreliert, wie 1) der Anzahl an N-Methylierungen, 2) der Anzahl der extern orientierten NH-Gruppen oder 3) der Lipophilie. [15][16][17][18][19] Die Verbindungen mit der hçchsten Permeabilitäts tellten sich als Mitglieder einer Untergruppe von cyclischen Peptiden mit zweifacher N-Methylierung an bestimmten Positionen heraus:1 ,5, 1,6, 3,5 und 5,6 (Peptide 1-4 in Abbildung 1). [15] Diese Verbindungen wurden als Grundstrukturen fürdie Wiedereinführung von funktionellen Gruppen verwendet.…”