Lösung des Problems mangelnder oraler Verfügbarkeit cyclischer Hexapeptide: Entwicklung eines selektiven, oral verfügbaren Liganden für das Integrin αvβ3

Abstract

Ein systematischer Ansatz fürdie Entwicklung oral verfügbarer wie auchb iologischa ktiver,c yclischer,N -methylierter Hexapeptide als hoch affine Liganden fürd as Integrin avb3b eruht auf zwei Konzepten:a )Screening systematisch entwickelter Peptidbibliotheken mit räumlicher Diversitätund b) Maskierung der Peptidladung mithilfe lipophiler Schutzgruppen. Die Schlüsselschritte dieser Methode sind 1) Erstellung einer kombinatorischen Bibliothek N-methylierter Analoga des Stammpeptids cyclo(d-Ala-Ala 5 ); 2) Auswahl der cyclischen Peptide mit der hçchsten intestinalen Permeabilität; 3) Design von Unterbibliotheken mit der biologischa ktiven RGD-Sequenz in allen mçglichen Positionen;4)Auswahl der besten Liganden fürR GD-erkennende Integrinsubtypen; 5) Optimierung der Affinitätund Selektivitätdurch zusätzliche Ala-zu-Xaa-Substitutionen;6 )Schützen der geladenen funktionalen Seitengruppen nach dem Prodrug-Konzept zur Wiederherstellung der intestinalen und oralen Permeabilität; 7) Nachweis der biologischen AktivitätinMäusen nachoraler Gabe.