Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: implications for drug discovery

Abstract

In contrast to many traditional pharmaceutical agents that exhibit a high degree of aqueous solubility, new drug candidates are frequently highly lipophilic compounds. The aqueous environment of the blood provides a thermodynamically unfavourable environment for the disposition of such hydrophobic drugs. However, this limitation can be overcome by association with circulating lipoproteins. Elucidation of the mechanisms that dictate drug-lipoprotein association and blood-to-tissue partitioning of lipoprotein encapsulated drugs might yield valuable insight into the factors governing the pharmacological activity and potential toxicity of these compounds. This Review discusses the impact of hydrophobic drug-lipoprotein interactions on pharmacokinetics, drug metabolism, tissue distribution and biological activity of various hydrophobic compounds, and outlines how best to use this information in drug discovery and development programmes.

Ontogeny of plasma proteins, albumin and binding of diazepam, cyclosporine, and deltamethrin

“…Albumin and lipoprotein binding account for 60 and 30% of the insecticide in adult human plasma (16). Cyclosporine the most highly lipophilic compound, associates largely with lipoproteins by partitioning into their nonpolar lipid core (9,21). In view of incomplete ontogeny data in the literature, it was deemed worthwhile to establish with greater certainty when plasma binding of each of the three compounds attained adult levels.…”

“…The globulin α 1 -acid glycoprotein (AAG), accounts for only 2% of plasma proteins, but binds many basic, or cationic drugs (8). Lipoproteins play key roles in transporting endogenous lipids, as well as neutral and basic lipophilic drugs (9).…”

Changes of doxorubicin distribution in blood and plasma after its inclusion into nanophospholipd formulation

“…Размер наночастиц, осуществляющих транспорт лекарства в организме, считается существенным фактором обеспечения его биодоступности [2]. Это может быть связано как с повышением вероятности прохождения ультрамалых частиц через дефекты кровеносных сосудов в месте воспаления (опухоли) [6] или даже возможности эндоцитоза [7], так и с взаимодействием с компонентами крови, влияющим на биораспределение лекарства в организме [8]. Поэтому можно было предположить потенциальную эффективность новой фосфолипидной наносистемы за счёт воздействия на ряд названных процессов.…”

“…Из рисунка видно, что при инкубации плазмы в присутствии свободного доксорубицина большая часть лекарства (более 70%) обнаруживается в белковой фракции, что, вероятно, отражает его связывание с альбумином. Связывание лекарств с альбумином, как правило, обратимо и может оказывать двоякий эффект на его биодоступность к ткани-мишени: с одной стороны, оно создаёт депо свободного лекарства в плазме, а с другой -препятствует его эндоцитозу, и соотношение этих двух эффектов, зависящее от типа лекарства, для доксорубицина, как и для большинства лекарств, не ясно [8]. Как видно из рисунка, для НФ-доксорубицина доля лекарства в белковой фракции резко снижается (более чем в 3 раза), и, соответственно, увеличивается включение доксорубицина во фракцию ЛВП.…”

“…Это, в первую очередь, относится к липофильным лекарствам. Несмотря на пока лишь ограниченные данные о возможной ассоциации лекарств с ЛП плазмы и её влиянии на дальнейшую судьбу лекарства в организме, в Администрации по контролю пищевых и лекарственных веществ (FDA) в США изучение сродства к ЛП с 2002 года включено как неотъемлемая часть исследований при регистрации новых лекарств, содержащих липофильные компоненты [8].…”