Immune Response in Melanoma: A Basis to Understand the Role of Immunotherapy with Immune Checkpoint Inhibitors

Abstract

RESUMO -O conhecimento do processo de evolução tumoral é essencial para compreender os alvos terapêuticos no controle da doença. A forma como o sistema imune influência o desenvolvimento e a progressão do cancro é uma questão desafiante na área da imunologia. Atualmente reconhece-se o papel paradoxal do sistema imunológico neste processo: por um lado protege contra o crescimento tumoral, destruindo células exprimindo antigénios tumorais "aberrantes", por outro pode favorecer a sua progressão, selecionando células tumorais que escapam à vigilância imunológica e são capazes de sobreviver num hospedeiro imunocompetente. Esta observação deu origem ao conceito de "cancer immunoediting", que explica a influência do sistema imune na progressão tumoral. Tendo em conta algumas observações associadas ao melanoma, como por exemplo, o desenvolvimento de vitiligo, a possibilidade de regressão e a correlação com a imunossupressão, este tem sido considerado um exemplo de tumor imunogénico, cujo mecanismo patofisiológico reconhecido até à data se enquadra no conceito de "immunoediting". Reconhecida a importância de CTLA-4 (antigénio linfócitário T citotóxico) e PD-1 (proteína de morte celular programada) como "checkpoints" imunológicos na regulação da atividade das células T em resposta à progressão tumoral, estas moléculas têm sido considerados alvos terapêuticos importantes no tratamento do melanoma avançado. O presente artigo pretende rever sucintamente o processo de evolução tumoral e respetiva interação com o sistema imune, bem como o mecanismo de ação dos "checkpoints" inibitórios por forma a melhor compreender os novos alvos da imunoterapia no melanoma avançado, que serão revistos em trabalho futuro. PALAVRAS-CHAVE -

Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma: Review and Update

“…Interaction of the monoclonal antibody with CTLA-4 blocks inhibitory signals generated through this receptor and enhances T cell activation, leading to increased anti-tumour responses. 8,13,14 (Fig. 1).…”

“…Nivolumab, a fully human monoclonal IgG4 antibody, binds to PD-1 receptors on T cells and blocks the binding of its ligands, PD-L1 and PD-L2, thereby releasing PD-1-mediated inhibition of the immune response 8,14,22 (Fig. 1).…”

“…5 In the last decade, due to identification of activating mutations in melanoma 6 and the role of the immune system in cancer, multiple new therapeutic strategies have become available and radically transformed the care of melanoma patients, particularly those with advanced stage disease. 7,8 Thirty-five to 50% of patients with cutaneous melanoma harbour a BRAF 600 mutation. 9 Therefore, treatment of these patients with molecular targeted therapy using BRAF inhibitors alone or in combination with MEK inhibitors is recommended, although the majority will develop secondary resistance.…”

“…1). After review cancer biology and mechanisms of action of immune checkpoint inhibitors, 8 we will focus on the use of immune checkpoint inhibitors for melanoma currently available in daily practice.…”

Cutaneous Adverse Events of Targeted Therapies and Immune-Checkpoint Inhibitors in Patients with Melanoma

“…Monoclonal antibodies that block immune checkpoint molecules, such as PD-1 (nivolumab and pembrolizumab) and CTLA-4 (ipilimumab), allow T cells to recognize and destroy cancer cells. 36,37 In addition to tumor regression, CPI also compromises self-tolerance, leading to the development of a broad spectrum of immune-related adverse events (irAEs).…”