Identification and structure–activity relationships of substituted pyridones as inhibitors of Pim-1 kinase

Cheney, I.W.; Yan, Shunqi; Appleby, T.C.; Walker, Heli; Vo, Todd; Yao, Nanhua; Hamatake, Robert; Hong, Zhi; Wu, Jim Zhen

doi:10.1016/j.bmcl.2006.12.086

Cited by 156 publications

(92 citation statements)

References 24 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…The Phe49 side chain has rotated and now points out from the binding site in the opposite direction to that observed in the apo structure. A similar movement is also observed in other Pim-1 structures complexed with either AMP-PNP (PDB entries 1xr1, 3a99 and 1yxt; Qian et al, 2005;Morishita et al, 2011;Kumar et al, 2005) or inhibitors (PDB entries 2obj and 3jyo; Cheney et al, 2007;Tao et al, 2009). The binding of compound 1 also induced a conformational shift of the P-loop (Fig.…”

Section: Conformation Of the P-loopsupporting

confidence: 81%

See 1 more Smart Citation

Flexibility of the P-loop of Pim-1 kinase: observation of a novel conformation induced by interaction with an inhibitor

et al. 2012

View full text Add to dashboard Cite

PDB References: Pim-1, complex with compound 1, 3umx; complex with compound 2, 4eny; complex with compound 3, 4enx.The serine/threonine kinase Pim-1 is emerging as a promising target for cancer therapeutics. Much attention has recently been focused on identifying potential Pim-1 inhibitor candidates for the treatment of haematopoietic malignancies. The outcome of a rational drug-design project has recently been reported [Nakano et al. (2012), J. Med. Chem. 55, 5151-5156]. The report described the process of optimization of the structure-activity relationship and detailed from a medicinal chemistry perspective the development of a low-potency and nonselective compound initially identified from in silico screening into a potent, selective and metabolically stable Pim-1 inhibitor. Here, the structures of the initial in silico hits are reported and the noteworthy features of the Pim-1 complex structures are described. A particular focus was placed on the rearrangement of the glycine-rich P-loop region that was observed for one of the initial compounds, (Z)-7-(azepan-1-ylmethyl)-2-[(1H-indol-3-yl)methylidene]-6-hydroxy-1-benzofuran-3(2H)-one (compound 1), and was also found in all further derivatives. This novel P-loop conformation, which appears to be stabilized by an additional interaction with the 3 strand located above the binding site, is not usually observed in Pim-1 structures.

show abstract

Section: Conformation Of the P-loopsupporting

confidence: 81%

“…2b). This 'flipped-out' conformation has also been observed in other Pim-1 complexes (Cheney et al, 2007;Tao et al, 2009;Ló pez-Ramos et al, 2010;Nishiguchi et al, 2011). The displacement of the P-loop is considered to affect the overall binding energies of different ligands (Doudou et al, 2010).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 54%

Flexibility of the P-loop of Pim-1 kinase: observation of a novel conformation induced by interaction with an inhibitor

et al. 2012

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…11-14 2-Oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile derivatives were reported as inhibitors of the oncogenic serine/threonine kinase 15,16 and for the treatment of the congestive heart failure. 17,18 Cycloalkanones, such as cyclopentanone and cyclohexanone, react cleanly with urea or thiourea and aromatic aldehydes to give three families of fused heterobicyclic, benzylidene heterobicyclic, and spiro heterotricyclic pyrimidines as key intermediates for the preparations of many biologically active compounds.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Heteroannelation of Cyclic Ketones: Synthesis, Characterization and Antitumor Evaluation of Some Condensed Azine Derivatives

Soylem

Assy

Morsi

2016

ACSi

View full text Add to dashboard Cite

A series of pyrimidine and thiazine derivatives was synthesized by one-pot reaction of cyclopentanone with a mixture of an aromatic aldehyde, namely o-anisaldehyde, and different ureas, namely urea, guanidine and thiourea, respectively. Furthermore, cycloaddition reaction of active methylene reagents, namely acetyl acetone, malononitrile, ethyl cyanoacetate, cyanoacetamide and N-phenyl cyanoacetamide with 2,6-bis(2-methoxybenzylidene)cyclohexanone afforded chromene and quinoline derivatives in basic medium. The antitumor evaluation of some new compounds against three human cell lines, namely MCF-7, NCI-H460 and SF-268 showed significant and moderate activity compared with the positive control doxorubicin.

show abstract

“…The most evidential among them are 13 Серед різноманітних похідних піридину, які відзначаються різнобічними біологічними власти-востями, особлива роль належить 4,6-дизаміще-ним 3-ціано-2-піридонам [1]. Сполуки цього типу характеризуються широким діапазоном хемоте-рапевтичної дії: антифібролітичної [2], протипух-линної [3,4], протималярійної [5], кардіотоніч-ної [6], бактерицидної [6,7]. Не менш важливим є використання 3-ціано-2-піридонових скафол-дів для дизайну на їх основі потенційно біоак-тивних конденсованих [8][9][10][11] та гібридних [12,13] структур.…”

unclassified

“…Розроблені на теперішній час син-тетичні підходи до 3-ціано-2-піридонів зазвичай стосуються їх 4,6-діарилзаміщених похідних і ба-зується на багатокомпонентній конденсації аро-матичних альдегідів, ацетофенонів, етилу ціано-ацетату та ацетату амонію або ціаноацетаміду [3,5,[14][15][16][17][18]. Їх 4-гетерильні аналоги обмежені при-кладами сполук із фурильним [4], тієнільним [4,15], пірольним [19] та піразольним [7,8] заміс-никами. З урахуванням нещодавно виявленого впливу природи альдегіду на перебіг такого типу циклоконденсацій [5], а також замісника в поло-женні 4 піридонових систем на деякі види біоак-тивності [4] доцільним видавався синтез їх но-вих представників із фармакофорним 4-хлоро-імідазольним фрагментом [20] як цікавих об'єк-тів для біомедичного скринінгу.…”

unclassified

The synthesis and evaluation of the bactericidal activity of 4-(4-chloro-1H-imidazol-5-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitriles

Mel’nyk¹,

Chornous²,

Yakovychuk³

et al. 2015

J. org. pharm. chem.

View full text Add to dashboard Cite

Івано-Франківський національний медичний університет 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2 * Буковинський державний медичний університет ** Інститут органічної хімії НАН України Ключові слова: 5-форміл-4-хлороімідазоли; ацетофенони; етилу ціаноацетат; ацетат амонію; 4-(4-хлороімідазол-5-іл) -формил-4-хлоримидазолы; ацетофеноны; этилцианоацетат; ацетат аммония; 4-(4-хлоримидазол-5-ил)пиридин-3-карбонитрилы; циклоконденсация; противомикробная и противо-грибковая активность Предложен синтетический подход к получению ряда новых 4-имидазолилзамещенных производных нит-рилов пиридин-3-карбоновых кислот и изучены их противомикробные и противогрибковые свойства. Установлено, что 4-(4-хлоро-1H-имидазол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-карбонитрилы получаются с выходами 41-51% четырехкомпонентной циклоконденсацией 4-хлоримидазол-5-карбальдегидов .). Результати досліджень бактерицидної активності низки синтезованих сполук переконливо підтвердили їх високу антимікробну та протигрибкову дію. Вони пригнічують розвиток вегетативних форм мікроорганізмів у концентраціях 7,8-125 мкг/мл. THE SYNTHESIS AND EVALUATION OF THE BACTERICIDAL ACTIVITY OF 4-(4-CHLORO-1H-IMIDAZOL-5-YL)-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBONITRILES

show abstract

Identification and structure–activity relationships of substituted pyridones as inhibitors of Pim-1 kinase

Cited by 156 publications

References 24 publications

Flexibility of the P-loop of Pim-1 kinase: observation of a novel conformation induced by interaction with an inhibitor

Flexibility of the P-loop of Pim-1 kinase: observation of a novel conformation induced by interaction with an inhibitor

Heteroannelation of Cyclic Ketones: Synthesis, Characterization and Antitumor Evaluation of Some Condensed Azine Derivatives

The synthesis and evaluation of the bactericidal activity of 4-(4-chloro-1H-imidazol-5-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitriles

Contact Info

Product

Resources

About