Human PAD4 Regulates Histone Arginine Methylation Levels via Demethylimination

Wang, Yanming; Wysocka, Joanna; Sayegh, Joyce; Lee, Young-Ho; Perlin, Julie R.; Leonelli, Lauriebeth; Sonbuchner, Lakshmi S.; McDonald, Charles H.; Cook, Richard G.; Dou, Yali; Roeder, Robert G.; Clarke, Steven; Stallcup, Michael R.; Allis, C. David; Coonrod, Scott A.

doi:10.1126/science.1101400

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“…2c). Although PADI4 was reported to function as demethylase of mono-methyl-H4R3 in vitro 19,20 , PADI4 activation did not affect H4R3 methylation status in our experimental system (Supplementary Fig. S1).…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 64%

Regulation of histone modification and chromatin structure by the p53–PADI4 pathway

et al. 2012

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Histone proteins are modified in response to various external signals; however, their mechanisms are still not fully understood. Citrullination is a post-transcriptional modification that converts arginine in proteins into citrulline. Here we show in vivo and in vitro citrullination of the arginine 3 residue of histone H4 (cit-H4R3) in response to DnA damage through the p53-PADI4 pathway. We also show DnA damage-induced citrullination of Lamin C. Cit-H4R3 and citrullinated Lamin C localize around fragmented nuclei in apoptotic cells. Ectopic expression of PADI4 leads to chromatin decondensation and promotes DnA cleavage, whereas Padi4 − / − mice exhibit resistance to radiation-induced apoptosis in the thymus. Furthermore, the level of cit-H4R3 is negatively correlated with p53 protein expression and with tumour size in non-small cell lung cancer tissues. our findings reveal that cit-H4R3 may be an 'apoptotic histone code' to detect damaged cells and induce nuclear fragmentation, which has a crucial role in carcinogenesis.

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Section: Resultsmentioning

confidence: 64%

Regulation of histone modification and chromatin structure by the p53–PADI4 pathway

et al. 2012

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“…H4 has been shown to be predominantly dimethylated at K20 and acetylated at K16, K12, K8 and K5 in human cells [47][48][49][50]. All the masses observed for H4 isoforms were 42 Da higher than their theoretical masses, consistent with N-terminal acetylation of H4 [51]. The most abundant species observed at 11,306 Da corresponded in mass with the dimethylation (DiMe) and N-terminal acetylation (N-Ac) of H4.…”

Section: Core Histone Profilesmentioning

confidence: 83%

Liquid chromatography mass spectrometry profiling of histones

Jacob

Amunugama

et al. 2007

Journal of Chromatography B

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Here we describe the use of reverse-phase liquid chromatography mass spectrometry (RP-LC-MS) to simultaneously characterize variants and post-translationally modified isoforms for each histone. The analysis of intact proteins significantly reduces the time of sample preparation and simplifies data interpretation. LC-MS analysis and peptide mass mapping have previously been applied to identify histone proteins and to characterize their post-translational modifications. However, these studies provided limited characterization of both linker histones and core histones. The current LC-MS analysis allows for the simultaneous observation of all histone PTMs and variants (both replacement and bulk histones) without further enrichment, which will be valuable in comparative studies. Protein identities were verified by the analysis of histone H2A species using RPLC fractionation, AU-PAGE separation and nano-LC-MS/MS.

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“…En 2004, deux équipes indépendantes démontraient sa capacité à modifier en citrullines les arginines mono-méthylées des histones [29,30]. En coordination avec d'autres modifications post-traductionnelles comme la méthylation des arginines des histones nucléosomales, la désimination joue donc aussi un rôle dans l'information épigénétique, participant à la plasticité du code « histone » (pour revue voir [31]) et donc au contrôle de l'expression génique.…”

Section: Synthèse Revuesunclassified

La désimination ou citrullination

et al. 2011

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Les modifications post-traductionnelles comme la (dé)phosphorylation, la méthylation, la glycosylation ou même l'ubiquitinylation sont bien connues des biologistes et médecins. Il n'en est pas de même pour la désimination ou citrullination qui, bien que découverte au début des années 1970, est encore très peu connue. Cet article est une présentation générale de la dési-mination, des enzymes responsables de cette modification, les peptidyl-arginine désiminases (PAD), et de leurs multiples implications physiopathologiques.L'épiderme, un excellent modèle pour l'étude des peptidyl-arginine désiminases et la désimination Les PAD (EC 3.5.3.15), enzymes dépendantes du calcium, catalysent la réaction de désimination ( Figure 1A). Elles transforment au sein d'une protéine les résidus arginyl-(chargés positivement) en résidus citrullyl-(neutres). Ceci entraîne une modification de la charge globale de > La désimination, aussi nommée citrullination, est une modification post-traductionnelle aux multiples facettes. Elle est impliquée dans de nombreux processus cellulaires physiologiques comme la régulation génique, le développement embryonnaire ou encore la différenciation terminale, mais aussi dans divers mécanismes physiopathologiques liés à des maladies humaines graves, comme la sclérose en plaques ou la polyarthrite rhumatoïde. La désimination, conversion enzymatique dépendante du calcium de peptidyl-arginines en peptidyl-citrullines, entraîne une perte de charge des protéines-substrats, ce qui a des conséquences majeures sur leur conformation, leur stabilité, leurs interactions et donc leurs fonctions. Chez l'homme, il existe cinq isotypes de peptidyl-arginine désimi-nases (1-4 et 6) présentant une expression tissulaire variable. Ces isotypes sont très homologues et étroitement régulés aux niveaux transcriptionnel et post-transcriptionnel, comme, probablement, par auto-désimination. < la protéine cible. Il existe cinq gènes (PADI1 à 4 et 6) codant respectivement pour les PAD1, 2, 3, 4 et 6, regroupés en un seul locus (chromosome 1p35-36 chez l'homme) et conservés au cours de l'évolution [1] ( Figure 1B). PAD6, d'expression restreinte principalement aux gonades, est nécessaire dès les premiers stades du développement embryonnaire [2,3]. Les souris déficientes pour cet isotype sont infertiles, son absence entraînant une désorganisation du cytosquelette de l'oeuf dès les premiers stades du développement [3]. PAD4 (initialement nommée PAD5) est largement exprimée dans les cellules hématopoïé-tiques et est impliquée dans plusieurs mécanismes physiologiques et physiopathologiques (voir paragraphes suivants). PAD3 comme PAD1 présentent des patrons d'expression tissulaire variables alors que PAD2 semble ubiquiste. L'épiderme normal est un excellent exemple d'expression différentielle de ces trois dernières PAD [4] (Figure 2A-B). En effet, PAD1 est présente dans ce tissu depuis la couche basale jusqu'à la couche granuleuse et sur toute la hauteur de la couche cornée. PAD2, moins bien caractérisée, semble présente dans les couche...

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Human PAD4 Regulates Histone Arginine Methylation Levels via Demethylimination

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Regulation of histone modification and chromatin structure by the p53–PADI4 pathway

Regulation of histone modification and chromatin structure by the p53–PADI4 pathway

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La désimination ou citrullination

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