La désimination ou citrullination

Abstract

Les modifications post-traductionnelles comme la (dé)phosphorylation, la méthylation, la glycosylation ou même l'ubiquitinylation sont bien connues des biologistes et médecins. Il n'en est pas de même pour la désimination ou citrullination qui, bien que découverte au début des années 1970, est encore très peu connue. Cet article est une présentation générale de la dési-mination, des enzymes responsables de cette modification, les peptidyl-arginine désiminases (PAD), et de leurs multiples implications physiopathologiques.L'épiderme, un excellent modèle pour l'étude des peptidyl-arginine désiminases et la désimination Les PAD (EC 3.5.3.15), enzymes dépendantes du calcium, catalysent la réaction de désimination ( Figure 1A). Elles transforment au sein d'une protéine les résidus arginyl-(chargés positivement) en résidus citrullyl-(neutres). Ceci entraîne une modification de la charge globale de > La désimination, aussi nommée citrullination, est une modification post-traductionnelle aux multiples facettes. Elle est impliquée dans de nombreux processus cellulaires physiologiques comme la régulation génique, le développement embryonnaire ou encore la différenciation terminale, mais aussi dans divers mécanismes physiopathologiques liés à des maladies humaines graves, comme la sclérose en plaques ou la polyarthrite rhumatoïde. La désimination, conversion enzymatique dépendante du calcium de peptidyl-arginines en peptidyl-citrullines, entraîne une perte de charge des protéines-substrats, ce qui a des conséquences majeures sur leur conformation, leur stabilité, leurs interactions et donc leurs fonctions. Chez l'homme, il existe cinq isotypes de peptidyl-arginine désimi-nases (1-4 et 6) présentant une expression tissulaire variable. Ces isotypes sont très homologues et étroitement régulés aux niveaux transcriptionnel et post-transcriptionnel, comme, probablement, par auto-désimination. < la protéine cible. Il existe cinq gènes (PADI1 à 4 et 6) codant respectivement pour les PAD1, 2, 3, 4 et 6, regroupés en un seul locus (chromosome 1p35-36 chez l'homme) et conservés au cours de l'évolution [1] ( Figure 1B). PAD6, d'expression restreinte principalement aux gonades, est nécessaire dès les premiers stades du développement embryonnaire [2,3]. Les souris déficientes pour cet isotype sont infertiles, son absence entraînant une désorganisation du cytosquelette de l'oeuf dès les premiers stades du développement [3]. PAD4 (initialement nommée PAD5) est largement exprimée dans les cellules hématopoïé-tiques et est impliquée dans plusieurs mécanismes physiologiques et physiopathologiques (voir paragraphes suivants). PAD3 comme PAD1 présentent des patrons d'expression tissulaire variables alors que PAD2 semble ubiquiste. L'épiderme normal est un excellent exemple d'expression différentielle de ces trois dernières PAD [4] (Figure 2A-B). En effet, PAD1 est présente dans ce tissu depuis la couche basale jusqu'à la couche granuleuse et sur toute la hauteur de la couche cornée. PAD2, moins bien caractérisée, semble présente dans les couche...

Retinal deimination and PAD2 levels in retinas from donors with age-related macular degeneration (AMD)

“…In turn, this affects their functions (Mechin et al, 2011). The physiologic significance of deimination is yet to be defined.…”

“…Protein deimination, often referred to as citrullination, is a PTM that is carried out by peptidyl arginine deiminases (PADs) upon increase of intracellular calcium levels and involves conversion of arginine residues to citrulline (Vossenaar et al, 2003). Deimination of proteins induces a decrease in the charge of the modified proteins with major consequences on their conformation, stability and/or interactions with other proteins, and therefore on their functions (Gyorgy et al, 2006, Mechin et al, 2011). Mammalian cells possess five protein deiminases, PAD1-4 and 6 (Vossenaar et al, 2003).…”

Post-translational Modification Regulates Formation and Cargo-Loading of Extracellular Vesicles

“…Protein deimination is a permanent/irreversible PTM produced by the peptidylarginine deiminase (PAD) family of enzymes. In target proteins, PAD converts arginine into citrulline, which subsequently leads to protein structural and functional changes (57). Interestingly, PADs have been reported to regulate the release of EVs.…”